الفهرس 
AbstractOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 254 |  |  |
| | | from | 254 | | |
Abstract
لقد دفعت التطورات الأخيرة في التكنولوجيا العلماء لاستحداث أشكال صيدليه سريعة الذوبان لتساعد فى تسهيل إمتثال المريض خاصة الأطفال وكبار السن. وتعد الأقراص والأغشية سريعة الذوبان هي أكثر التطورات أهميه فيما يخص أشكال الدواء داخل الفم.
يعتبر عقار الاولانزابين عقار لانمطى لعلاج الإضطرابات النفسيه ويستخدم لعلاج الشيزوفرنيا وحالات الهوس والاكتئاب المختلطة المصاحبة للاضطراب ثنائى القطب.
الاولانزابين من العقاقيرشحيحة الذوبان فى الماء ويندرج تحت الفئة الثانية حسب نظام تصنيف الصيدلانى البيولوجى (biopharmaceutical classification system) مثل هذه المركبات يتم التحكم فى معدل إمتصاصها عن طريق الجهاز الهضمى بالذوبان. كما أن امتصاص الاولانزابين غير مكتمل والتوافر البيولوجي في الأنسان حوالي ٤٠٪. ربما لأنه يخضع لأول تمرير للأيض إما في جدار الأمعاء أوالكبد، كما يحدث مع العقاقير المماثلة مثل عقار فلوفينازين والفينوثيازين. كان الغرض من هذه الدراسة هوتطوير وتقييم أشكال صيدلية جديدة لعقار الاولانزابين وذلك بصياغة أقراص سريعة التفتت فى الفم وكذلك أغشية سريعة الذوبان فى الفم وبالتالى تزداد سرعة انطلاق العقار وتزداد معه سرعة وصوله للدم ويزداد التوافر الحيوى له في الأنسان .وبعد إعداد ألاقراص السريعة التفتت، والأغشية سريع الذوبان تم تقييمها وكذا أجراء اختبارات الجودة عليهما وكذلك اختبارات لسرعة انطلاق العقار فى الفم واختبارات الثبات والاتاحة الحيوية له.
وقد تم تقسيم الدراسة المعملية فى هذه الرسالة الى أربعة فصول:
الفصل الأول: صياغة وتقييم أقراص سريعة التفتت للاولانزابين.
الفصل الثانى: صياغة وتقييم أغشية سريعة الذوبان للاولانزابين.
الفصل الثالث: دراسة الثبات لبعض الصيغات المختارة من الأقراص سريعة التفتت والأغشية سريعة الذوبان للاولانزابين.
الفصل الرابع: دراسة التكافؤ الحيوى لبعض الصيغات المختارة للاولانزابين.
الفصل الأول
صياغة وتقييم اقراص سريعة التفتت لعقار الاولانزابين
تناولت الدراسة فى هذا الجزء تحسين ذوبان عقار الاولانزابين باستخدام تقنية التشتت الغير متبلور باضافة حمض الاسكوربيك (فيتامين سى) بنسبتان موليتان مختلفتان. هذا وقد تم تقييم هذه المركبات باستخدام المسح التفاضلى الحرارى ، التحليل الطيفى باستخدام الأشعه تحت الحمراء، حيود الأشعه السينيه ، الفحص بالميكروسكوب الإلكترونى، والذوبان المشبع.
تم دراسة توافق السواغات المستخدمة فى الأقراص مع العقار قبل صياغته فى صورة اقراص سريعة التفتت مثل المانيتول, الأفسيل ١٠٢, كروسبوفيدون ,صوديوم نشا الجليكولات ,امكوسوى , الفارمابرست, سكارين الصوديوم , ستياريل فيومارات الصوديوم على العقار وكلها استخدمت بنسبة ١:١ (عقار : سواغ) وتم وضعها فى أفران عند درجة حرارة ٦٠◦م لمدة أسبوعين ثم تم فحصها عن طريق الفحص البصرى للعينات وكذلك المسح التفاضلى الحرارى و الفحص بالأشعه تحت الحمراء.
وقد تم تحضير ١٨ صيغة من الاقراص سريعة التفتت باستخدام تركيزات مختلفة من المفتتات السريعة كصوديوم نشا الجليكولات وامكوسوى والكروسبوفيدون (٢٪, ٤٪ , ٦٪) بالكبس المباشرواحتوت كل الصيغ على سكرين الصوديوم ١٪ كمادة محلية, ستياريل فيومارات الصوديوم ١٪ كعامل مانع للاحتكاك, فارمابرست ٢٠٪, والمانيتول أو الافيسل ١٠٢ ليكتمل وزن القرص إلى ١٢٠ مجم.
وتم بعد ذلك أجراء اختبارات الوزن, السمك والقطر, ودرجة الصلابة, والهشاشة وقياس زمن التفتت, ومحتوى الدواء فى الأقراص وكذلك قياس سرعة الانطلاق المعملى للعقار.
وأظهرت النتائج التي تم الحصول عليها ما يلي:
١- تحسن ذوبان عقار الاولانزابين كثيرا فى وجود حمض الأسكوربيك عند استخدام تقنية التشتت الغير متبلور.
٢- أظهرت النتائج أن النسبة المولية ١:٢ قد حسنت الذوبان اكثر بكثير من النسبة المولية ١:١ لذا تم اختيارها لوضعها فى الأقراص سريعة التفتت.
٣ - لم يكن هناك اى تفاعل بين الاولانزابين والسواغات المستخدمة في إعداد أقراص سريعة التفتت وأن جميعها متوافق مع العقار.
٤- جميع الأقراص المحتوية على عقار الاولانزابين تتفق والمتطلبات الدستورية لتجانس الوزن والسمك ومحتوى الدواء وزمن التفتت ولها ايضا درجتا صلابة وهشاشة مناسباتان.
٥– تم تعيين الأنطلاق المعملى لجميع أقراص الاولانزابين سريعة التفتت عند درجة حرارة ٣٧◦م ±٥,٠ باستخدام محلول فوسفات منظم عند اس هيدروجينى ٨,٦ لمدة ثلاثين دقيقة . وقد سجلت الأقراص المحتوية على الكروسبوفيدون بتركيز ٤ ٪ والامكوسوى بتركيز ٦٪ اعلى معدل انطلاق معملى١٠٠٪ فى الوسط المتعادل خلال زمن ١٠ دقائق.
من تحليل هذه النتائج فقد تم استنتاج ان الأقراص المحتوية على الاولانزابين والامكوسوى بتركيز ٦٪ (T3) والمحتوية على الكروسبوفيدون بتركيز٤٪ (T8) قد اظهرت أفضل النتائج من حيث معدل الأنطلاق المعملى وزمن التفتت لذا تم اختيارهما لدراسة الثبات.
الفصل الثاني
صياغة وتقييم أغشية سريعة الذوبان للاولانزابين
فى هذا الفصل تم اولا دراسة التوافق بين السواغات المستخدمة لتحضير الأغشية سريعة الذوبان مع العقار وذلك بخلطها بنسبة ١:١ (عقار : سواغ) وضعها فى أفران عند درجة حرارة ٦٠◦م لمدة أسبوعين ثم تم فحصها عن طريق الفحص البصرى للعينات وكذلك المسح التفاضلى الحرارى و التحليل الطيفى باستخدام الأشعه تحت الحمراء. السواغات المختبرة هى الهيدروكسى بروبيل ميثيل سيليلوز , كربوكسى ميثيل سيليلوز الصوديوم , حمض السيتريك, سكارين الصوديوم , المنثول.
ثانيا تم تحضير٢٤ صيغة من الأغشية سريعة الذوبان في الفم والتي تحتوى على بوليمرات السيليلوز سريعة الذوبان في الماء مثل الهيدروكسى بروبيل ميثيل سيليلوز وكربوكسى ميثيل سيليلوز الصوديوم بنسبتين مختلفتين (١٪ و٢٪). كما تم إضافة البروبيلين جليكول , بولى ايثيلين جليكول ٤٠٠ أو الجلسرين كمواد ملدنة بنسبتين مختلفتين (١٠٪ و ٢٠٪ من وزن البوليمر المستخدم) , حمض السيتريك كمادة محفزة لإفراز اللعاب , سكارين الصوديوم كمادة محلية , المنثول كمادة منكهه وتم التحضير بطريقة تقنية تبخر المذيبات .
وقد تم تقييم هذه الأغشية سريعة الذوبان من حيث الوزن، والسمك، ودرجة الحموضة للسطح، والقدرة على تحمل الطي والشد وزمن التفتت ومحتوى الدواء وقياس سرعة الانطلاق المعملى للعقار.
تم استخدام برنامج التصميم الاحصائي (ANNs)-Genetic algorithm software package (INForm V3.6, Intelligensys Ltd., UK)
وقد تم إدخال النتائج التي تم الحصول عليها الي البرنامج الاحصائي السابق ذكره وذلك بهدف تقييم النتائج احصائيا والحصول علي تركيب الصيغه المثلي للأغشية سريعة الذوبان.
وأظهرت النتائج التي تم الحصول عليها الى ما يلي:
١- لم يكن هناك تفاعل بين العقار والسواغات المستخدمة فى تحضير الأغشية سريعة الذوبان عند استخدام اختبارات فيزيائية مختلفة كالمسح التفاضلى الحرارى والأشعة تحت الحمراء
٢- جميع الأغشية سريعة الذوبان المحتوية على عقار الاولانزابين تتفق والمتطلبات الدستورية لتجانس الوزن والسمك ومحتوى الدواء وزمن التفتت ودرجة الحموضة للسطح كما ان لها القدرة على تحمل الطي والشد بنسبة مقبولة.
٣– تم تعيين الأنطلاق المعملى لجميع الأغشية سريعة الذوبان المحتوية على عقار الاولانزابين فى الوسط المتعادل عند درجة حرارة ٣٧◦م ±٥,٠ باستخدام محلول فوسفات منظم عند اس هيدروجينى ٨,٦ لمدة ثلاثين دقيقة . وقد سجلت الأغشية المحتوية على بوليمر الهيدروكسى بروبيل ميثيل سيليلوز معدل اعلى من الأغشية المحتوية على بوليمر كربوكسى ميثيل سيليولوز الصوديوم وأن زيادة تركيز البوليمر المستخدم تؤدى إلى تقليل معدل انطلاق العقار من الغشاء.
٤- قام البرنامج الاحصائي المستخدم بالتنبؤ بتركيب الصيغه المثلي للأغشية سريعة الذوبان واتضح انها يجب ان تتكون من : ١٧٨ مجم من بوليمر الهيدروكسى بروبيل ميثيل سيليلوز و ٤٠ مجم من البولى ايثيلين جليكول ٤٠٠.
٥- تم التأكد من أن النتائج المعمليه لتقييم هذه الصيغه تقترب لدرجه كبيره من النتائج التي تم التنبأ بها عن طريق البرنامج الأحصائي وان الفروق بينهما – النتائج المعمليه والنتائج التنبأيه- ليست ذات أهمية احصائيه
بناء على ما تقدم فإنه تم إختيار الصيغه المثلي التي تم التنبأ كى يتم إخضاعها لدراسة الثبات والتكافؤ الحيوى.
الفصل الثالث
دراسة الثبات لبعض الصيغات المختارة من الأقراص سريعة التفتت والأغشية سريعة الذوبان للاولانزابين
تم فى هذا الفصل دراسة الثبات للأقراص سريعة التفتت T3, T8 والصيغه المثلي للأغشية سريعة الذوبان ((OF بطريقة الثبات المعجل لمدة ثلاث اشهر عند درجة حرارة ٤٠ درجة مئوية و٦٠ درجة مئوية عن طريق افران مخصصة لذلك . وقد تم سحب عينات بصفة دورية من الصيغ المخزنة وجرى تقييم آثار الحرارة والوقت على الخصائص الفيزيائية .
تم تحليل العينات المسحوبة من الصيغ المخزنة عند درجات الحرارة المرتفعة باستخدام كروماتوجرافيا السائل العالية الكفاءة (HPLC) لتقدير نسبة العقار المتبقية .
وأظهرت النتائج التي تم الحصول عليها ما يلى :
١- عدم وجود أى تغير فى الشكل الظاهرى سواء فى اللون أو الشكل أثناء فترة التخزين.
٢- أوضحت النتائج الخاصة بالثبات الكيميائى للأقراص سريعة التفتت والأغشية لعقار الاولانزابين انها على مستوى عالى من الثبات وان نسبة العقار المتبقية فى جميع الصيغ المخزونة تقع فى الحدود المسموح بها فى الدستور الأمريكى وهى من ٩٠٪ - ١١٠٪ وذلك حتى نهاية فترة التخزين.
٣- تبين أن معدل التكسير يتبع معادلات الدرجة الأولى الحركية وقد تم تحديد فترة الصلاحية لكل من الصيغ المختارة وكانت ٩٨,١سنة للصيغة T3، ٨٣,٢ سنة للصيغة T8 ، ٨٩,١ سنة للصيغة OF.
وقد تم اختار الصيغة كمثال T8 للأقراص سريعة التفتت و الصيغة OF كمثال للأغشية سريعة الذوبان ليتم عمل دراسة تكافؤ حيوى لهما .
الفصل الرابع
دراسة التكافؤ الحيوى لبعض الصيغات المختارة للاولانزابين
تم فى هذا الفصل دراسه التكافؤ الحيوى للصيغ المختاره وقد استخدمت الأقراص التجاريه سريعة التفتت المتوفره فى السوق المصرى (الزيبركسا) كمستحضر قياسى للمقارنه وكذلك الأقراص العادية (اولازين). وقد أجريت الدراسه على أربعة متطوعين أصحاء متوسط أعمارهم من ٢٦ إلى ٣٧عاما واستخدمت طريقة كروماتوجرافيا السائله وكتلة الطيف MS/MS LC- لتحليل العينات المأخوذه من المتطوعين على فترات زمنيه محدده. و قد تم قياس مستوى العقار فى الدم، حركيه العقار و حساب المقاييس الحركيه لكل من الصيغ المختاره.
وقد أثبتت الدراسه إلى أن اعلى مستوى للاولانزابين فى الدم كان متوسطه ٨٥ ١٠٫ ،١٢٫٩٦ ، ٨٥ ١٣٫ ، ٢٢,١٤ نانوجرام/ ملل بالنسبه لكل من أقراص الاولازين، الزيبركسا ، الصيغه T8 من الأقراص سريعة التفتت ، الصيغه OF من الأغشية سريعة الذوبان على التوالى. أما بالنسبه إلى الوقت اللازم لوصول العقار إلى أعلى تركيز له فى الدم فقد كان متوسطه ٥ ٥٫ ، ٧٥ ٣٫ ، ٥ ٣٫ ، ٢٫٧٥ ساعه، على نفس الترتيب.كذلك كانت المساحه تحت منحنى التركيز AUC(0-∞).١٢٨٫٠٩، ١٤٢٫٠٥ ، ٤,١٧٤ ، ٥٧,١٦٦ نانوجرام.ساعه/ملل ، بنفس الترتيب السابق.
وقد تم تحليل النتائج احصائيا عندα =05. 0 حيث تبين عدم وجود فروق معنويه بين الصيغ المختاره وأقراص(الزيبركسا) فى متوسط مساحة تحت المنحنى والتى تعد مؤشر على كمية الدواء التى امتصت حيث كانت المساحه اكبر فى حالة الاقراص المحضره كما بلغت النسبه المئويه للاتاحه الحيويه للعقار من الصيغه T8 FDT ، الصيغه OF FDFو الأولازين بالنسبه لأقراص الزيبركسا ٦ ٧ ١١٧٫، ٨٣ ١١٥٫ و٩٠٫٦٤ % على التوالى. و بالتالى استنتج من البحث أن أيا من الصيغ المحضره المختاره يمكن استعمالها كصيغ مماثله للصيغه المتوافره بالأسوا ق بدون فروق معنويه فى إتاحتها الحيويه و حركيه العقار.