الفهرس 
AcknowledgementOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 286 |  |  |
| | | from | 286 | | |
Abstract
دراسه الطرق المختلفه لتحسين ذوبان الادويه المضاده لزياده الدهون في الجسم
إن الهدف من هذه الرسالة هو صياغة وتقييم سيمفاستاتن علي هيئه حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه (النيوزمات) وذلك بغرض ان يطول مفعوله داخل الجسم وبالتالي يؤدي الي تعزيز التوافر الحيوي عن طريق الفم وتناسق تركيز البلازما وبدورها تنعكس علي زياده فعاليه العقار.
وعلي هذا الاساس فقد تم تقسيم العمل الي اربعه فصول:
الفصل الاول: مقدمه
الفصل الثاني: صياغه وتقييم سيمفاستاتين علي هيئه حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه
الفصل الثالث: صياغه وتقييم سيمفاستاتين علي هيئه حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه علي شكل هلام عبر الجلد
الفصل الرابع: دراسه الاتاحه الحيويه للصيغ المختارة من حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه علي شكل هلام عبر الجلد لعقار سيمفاستاتين
الفصل الاول
مقدمه
يعد تناول العقاقير عن طريق الفم من افضل الطرق واكثرها ملائمه للمريض ولكن ذلك لا يتناسب مع الكثير من العقاقير التي يكون لها زمن نصف العمر قصير. فهذه العقاقير الأكثر مناسبة لانها تصمم في شكل جرعات طويله المفعول ولا تؤخذ عن طريق الفم ويمكن أن يتحقق عن طريق حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه التي توفر مساحة أكبر والحد من الآثار الجانبية وعدد الجرعات التي تؤخذ يوميا وتحسن من ذوبان العقار وبالتالي تزيد من الاتاحه الحيويه للعقار، وبالتالي تحسين التزام المريض بتناول العقار.
نظام توصيل العقاقير عن طريق حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه هي واحدة من العمليات التي تزيد من ذوبان العقار. وهي جزيئات صغيرة من مواد صلبة أو قطرات صغيرة من السوائل تحيط بها جدران من الأفلام البلاستيكية والطبيعية والاصطناعية متفاوتة سمك ودرجة نفاذية تجعلها تتحكم في انطلاق العقار ويكون قطرها يصل إلى مجموعة من 100نانومتر الي 600 نانومتر
سيمفاستاتين يستخدم في علاج زياده الدهون المتراكمه في الجسم واثار الذبحة الصدرية والعديد من الاضطرابات القلبية الوعائية الأخري الناتجه عن زياده نسبه الدهون في الجسم. سيمفاستاتين من العقاقير المعالجه لارتفاع نسبه الدهون في الجسم ويتم امتصاصه بشكل صعيف تقريبا بعد تناوله عن طريق الفم والتوافر الحيوي ما يقرب من 30 في المائه وفتره زمن نصف العمر تقريبا 1.5 الي 2 ساعة.
وبالتالي فإن الهدف في هذه الفصل هو صياغة وتقييم سيمفاستاتين علي هيئه حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه (النيوزمات) وذلك بغرض ان يطول مفعوله داخل الجسم وبالتالي تعزيز التوافر الحيوي عن طريق الفم وتناسق تركيز البلازما وبدورها تنعكس علي زياده فعاليه العقار.
الفصل الثاني
صياغه وتقييم سيمفاستاتين علي هيئه حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه
يهدف هذا الفصل صياغة وتوصيف حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه من السيمفاستاتين والتي تم تحضيرها باستخدام طريقة المبخر الدوار ( ترطيب الطبقه الرقيقه ) وذلك باستخدام التصميم الاحصائي لد راسه تاثير ثلاث متغيرات كل منها علي ثلاث مستويات علي النحو التالي:
1- نوع المنشط السطحي (سبان 80و توين80 وكريموفور ار اتش 40).
2- تركيز المنشط السطحي(3و4و5 مل جرام لكل مل لتر).
3- تركيزات سيتيل بيردنيم كلوريد لتحضير نيوزومات موجبه الشحنه هي (0و4و6 مل جرام لكل مل لتر).
وقد اشتملت الدراسه في هذا الفصل علي :
1- تحضير وتصميم حويصلات سيمفاستاتين للمنشط السطحي باستخدام العديد من العوامل.
2- وقد تم تقييم الصيغ الناتجه من حيث الكميه ومحتوي العقار وانطلاق العقار من الحويصلات في حجم النانومتر.
3- وقد تم دراسه الحجم الجزيئي للنيوزوم حيث يترواوح من 200الي 600نانو متر
4- وقد تم تاثير دراسه النتائج باستخدام التحليل الاحصائي باستخدام تحليل التباين الاحادي للنتائج
5- دراسه الشكل السطحي للجسيمات المختاره باستخدام الميكروسكوب الالكتروني الماسح.
6- وقد تم دراسه تاخل الادويه باستخدام التحليلي الطيفي للاشعه تحت الحمراء
7- تم دراسه الشحنات التي يحملها النيوزم مع وجود بعض العينات التي تحمل شحنه موجبه
كشفت نتائج هذا العمل ما يلي:
1. تم تحضير حويصلات المنشط السطحي بنجاج باستخدام المبخر الدوار.
2. وكان الناتج من الطريقه يتراوح ما بين 91 في المائه و 68 في المائه
3. وأظهرت حويصلات السيمفاستاتين متناهيه الصغرالتي أعدت مع كريموفور ار اتش 40 اعلى كفاءة في محتوي العقار إذا ما قورنت تلك التي أعدت مع المنشط السطحي الاخر الأخر.
4. وأظهرت حويصلات السيمفاستاتين التي في عدم وجود الماده التي تعطي شحنه موجبه أعلى كفاءة في محتوي العقار إذا ما قورنت تلك التي أعدت معا التركيزات الاخري الاخري.
5. معظم الجسيمات لها انسيابيه جيده.
6. اظهرت الدراسات ان انطلاق العقارعن جسيمات السيمفاستاتين أن معظمهم يخضع لنموذج نشر هيجوتشى.
7. تم اختيار حويصلات السيمفاستاتين وفقا للتحليل الاحصائي باستخدام التباين الاحادي حيث اظهرت (صيغه 7)هي أفضل الحويصلات من حيث الحجم وكميه العقار وانطلاق العقار من المائه من الشكل الجرعي، ولذلك تم اختياره لمزيد من الدراسات.
8. الشكل السطحي للحويصلات المختاره اظهرت سطح مسامي على نحو سلس ويوجد به مسامات حتي ينطلق منها الدواء.
9. كشفت الاشعه تحت الحمراء عدم وجود تفاعل بين الدواء والمنشط السطحي المستخدمه.
الفصل الثالث
صياغه وتقييم سيمفاستاتين علي هيئه حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه علي شكل هلام عبر الجلد
يهدف هذا الفصل صياغة وتوصيف حويصلات المنشط السطحي الغير متاينه من السيمفاستاتين علي شكل هلام عبر الجلد والتي تم تحضيرها باستخدام طريقة البارده وذلك باستخدام التصميم الاحصائي لدراسه تاثير متغيرين كل منها علي ثلاث مستويات علي النحو التالي
4- نوع البوليمر( كربابول 940و صوديوم كربوكسي ميثيل سيليلوز وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز
5- تركيز البوليمر(2و3و4) في المائه.
وقد اشتملت الدراسه في هذا الفصل علي :
1- تحضير وتصميم حويصلات سيمفاستاتين للمنشط السطحي علي شكل هلام عبر الجلد باستخدام العديد من العوامل.
2- وقد تم تقييم الصيغ الناتجه من حيث الكميه ومحتوي العقار وانطلاق العقار من الحويصلات في الدم مباشره بدون ما يعدي علي الكلي
3- وقد تم دراسه مدي الوضوح واللزوجه ومدي انتشاره علي سطح الجلد وقد تبين ان هذا الهلام بحاله جيده
4- وقد تم تاثير دراسه النتائج باستخدام التحليل الاحصائي باستخدام تحليل التباين الاحادي للنتائج.
5- دراسه الشكل السطحي للجسيمات المختاره باستخدام لدراسه الاتاحه الحيويه
6- وقد تم دراسه تاخل الادويه باستخدام التحليلي الطيفي للاشعه تحت الحمراء.
كشفت نتائج هذا العمل ما يلي:
1- تم تحضير حويصلات المنشط السطحي بنجاج باستخدام الطريقه البارده.
2- وكان الناتج في مدي احتباس الدواء داخل الهلام يتراوح ما بين 62في المائه الي 86 في المائه.
3- وأظهرت حويصلات السيمفاستاتين علي شكل هلام عبر الجلد التي أعدت مع الكربابول اعلى كفاءة في محتوي العقار إذا ما قورنت تلك التي أعدت مع البوليمر الاخري.
4- وأظهرت حويصلات السيمفاستاتين التي علي شكل هلام عبر الجلد التي اعدت مع الكربابول اعلي كفاءه في محتوي العقار عند التركيز 2 اذا ما قورنت ببقيه التركيزات الاخري.
5- معظم الحويصلات لها انسيابيه جيده.
6- اظهرت الدراسات ان انطلاق العقار عن جسيمات السيمفاستاتين أن معظمهم يخضع لنموذج نشر هيجوتشى.
7- تم اختيار حويصلات السيمفاستاتين وفقا للتحليل الاحصائي باستخدام التباين الاحادي حيث اظهرت )صيغه 7) هي أفضل الحويصلات من حيث الحجم وكميه العقار وانطلاق العقار في المائه من الشكل الجرعي، ولذلك تم اختياره لمزيد من الدراسات.
8- الشكل السطحي للحويصلات المختاره اظهرت سطح مسامي على نحو سلس ويوجد به مسامات حتي ينطلق منها الدواء.
9- كشفت الاشعه تحت الحمراء عدم وجود تفاعل بين الدواء و المنشط السطحي المستخدمه.
الفصل الرابع
دراسه الاتاحه الحيويه للصيغ المختارة من حويصلات المنشط السطحي التي علي شكل هلام توضع عبر الجلد للسيمفاستاتين
تم في هذا الفصل دراسه حركيه الدواء وامتصاص الدواء وتاثير حويصلات المنشط السطحي علي شكل هلام للسيمفاستاتين المختاره والمقارنة بينها وبين المنتج في السوق (ذكور (علي فئران كبار الحجم .
وقد أجريت الدراسة على سته فئران وتم تقسيمهم بشكل عشوائي الي مجمعوتين تم اعطاء الصيغتين (حويصلات المنشط علي شكل هلام عن طريق الجلد للسيمفاستاتي المختاره والذكور) عن طريق الفم مع 200 مل من الماء لكل مجموعة من الفئران على حدة بجرعة 20 ملغ لكل منها.
تم سحب عينات من الدم حوالي (0.5) مل على فترات زمنية بعد 0، 0.5، 1، 1.5، 2، 3، 4، 6، 8،10،12 ،18 ،24 ساعة ثم وضعت العينات المسحوبه في انابيب اختبار تحتوي علي الهيبارين وخضعت للطرد المركزي بسرعه6000 دورة في الدقيقة لمدة 10 دقائق ثم تم تجميع البلازما وتجميدها عند درجة حرارة -20 مئوية لحين تحليلها بواسطة الكروماتوجرافيا السائل العاليه الكفاءه وتحديد معايير التوافر الحيوي للعقار.
كشفت نتائج هذا العمل ما يلي:
1. كانت الطريقة الكروماتوجرافيا السائل ذات الضغط العالي المستخدمة مناسبة لتحديد سيمفاستاتين في البلازما جيده مع 2 معامل=0.9984
2. وقد كان اعلي تركيز للعقار في الدم(Cmax) من أقراص ذكور ® 11.01± 0.53 نانو ملغ/مل وكان زمن الوصول لاعلي تركيز Tmax2.66± 1.33ساعة وكان زمن نصف العمر(t1 / 2) 1.7±5.9.
3. وقد كان اعلي تركيز للعقار في الدم (Cmax) من حويصلات السيمفاستاتين الختاره التي علي شكل هلام عبر الجلد 13.83± 1.33 نانوملغ/ مل، وكان زمن الوصول لاعلي تركيز (Tmax) 3.33 ± 0.51ساعه وكان زمن نصف العمر (t1\2) 1.7 ± 6.6 ساعة.
4. حساب كلا منC max و( AUC (0-∞اوضح ان معدل الامتصاص للحويصلات التي علي شكل هلام توضع عبر الجلد للسيمفاستاتين والذكور ®
5. متوسط القيم للمنطقه تحت منحني تركيز البلازما والوقت AUC(0-∞) لكل من حويصلات السيمفاستاتين التي علي شكل هلام توضع عبرالجلد (صيغه 7) والذكور كان 28.7 ±127.3 , 98.4 ±13.9نانوجم.س/مل, علي التوالي.
6. التقييم الحيوي النسبي لحويصلات السيمفاستاتين المختاره 129في المائه مقارنة مع أقراص تسويقها.
التقييم الاحصائي
تم اخضاع المعايير الناتجة من دراسة التوافر الحيوي لبرنامج الاحصاء لتحليل التباين T-test) ( وقد وجد ان كل المعايير أظهرت وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين حويصلات السيمفاستاتين التي علي شكل هلام (F7) والذكور® مما يدل علي ان التقييم الحيوي ومعدل الامتصاص لحوصيلات السيمفاستاتين التي علي شكل هلام توضع علي الجلد اعلي من الذكور®.