الفهرس 
Introduction
Cancer developmentOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 208 |  |  |
| | | from | 208 | | |
Abstract
المقدمة:
السرطان هو مجموعة من الأمراض التي تتسم بنمو غير طبيعي وانقسام الخلايا الغير منضبط مما يؤدي إلى استهلاك الطاقة وفقدان بنية الخلية وكذلك قدرتها على أداء الوظائف الطبيعية. حوالي 14.5 ٪ من الوفيات في جميع أنحاء العالم سببها السرطان ومن المتوقع تضاعف هذه النسبة بحلول عام 2030. كما يعد السرطان السبب الثاني للوفاة في الولايات المتحدة بعد أمراض القلب. وفقًا للبرنامج الوطني لتسجيل السرطان في مصر سيتضاعف العدد المقدر لحالات الإصابة بالسرطان ثلاث مرات بحلول عام 2050 .
السمة الرئيسية للخلايا السرطانية هي قدرتها على التكاثر إلى أجل غير مسمى عن طريق الحفاظ على الإشارات المسارية. واحد من المسارات الرئيسية التي تشارك في التسرطن هو مسار PI3K / mTOR. ينتمي PI3K إلى عائلة الكيناز حيث يلعب دورا حاسما في نقل الإشارات من خلال إضافة مجموعة الفوسفات الي PIP2 لتكوين PIP3 الذي ينتقل في الخلية لتنظيم العديد من الوظائف الخلوية ، مثل: النمو والتمثيل الغذائي وتخليق البروتين. وبالتالي فإن النشاط الزائد لهذا المسار يتسبب في العديد من الأمراض على نطاق واسع مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والربو وأمراض القلب والأوعية الدموية وينشط عادة في أنواع السرطان مثل: سرطان الثدي والقولون والدماغ والرأس والعنق والبطانة. غالبًا ما يكون النشاط المتزايد لهذا المسار متورطًا في مقاومة السرطان للعلاج.
PI3K هي عائلة كبيرة يمكن تقسيمها إلى 3 فئات رئيسية: الفئة الأولى (والتي تنقسم إلى فئتين IA و IB ) والفئة الثانية والثالثة. في هذا العمل، تعتبر الفئة الأولى هي نقطة البحث الرئيسية لأنها تحتوي على أشكال مختلفة متورطة في التسرطن وتطور الأمراض الأخرى. و لذلك، فإن استهداف هذا الكيناز هو نهج واعد لعلاج السرطان. وقد بذلت جهود كبيرة لتطوير مثبطات PI3K المضادة للأورام بالفعل. حيث يلم هذا البحث بالأنواع المختلفة للمثبطات مثل: المثبطات الغير الانتقائية والمثبطات الانتقائية مع الاهتمام بذكر المثبطات المزدوجة.
الأساس المنطقي والتصميم:
كان الهدف الرئيسي من هذا البحث هو تصميم مثبطات PI3K الجديدة بناءا علي التصميم الكلاسيكي لمثبطات PI3K واسترشادا بالنمذجة الجزيئية واستنادًا إلى الأدلة التالية الموجزة في ما يلي: أولاً، وجود مجموعة مانحة للرابطة الهيدروجينية متمثلة في ذرة الأكسجين من المورفالين الذي يشكل مفتاح رابطة هيدروجينية مع Val . وثانياً، هي مناطق ممثلة في حلقة غير متجانسة مركزية والتي يمكن أن تكون حلقة غير متجانسة أحادية الحلقات أو حلقة متجانسة غير متجانسة. ثالثًا، الحلقة الأروماتك أو السلسلة الجانبية المحبة للدهون الموجودة في موقع عمودي علي الحلقة المورفالين التي تحمل مجموعة مانحة أو مستقبلة للرابطة الهيدروجينية أو الاثنين معا والتي تشارك في عمل رابطة هيدروجينية أو أكثر مع Tyr و Asp أو Lys. .أخيرًا ، تحمل السلسلة غير المتجانسة المركزية سلسلة جانبية لا تشارك في الارتباط بالموقع النشط ، ولكنها تُستخدم لتحسين الحرائك الدوائية للمركبات المصممة. استند تصميم هذه المركبات الجديدة إلى استراتيجية تعديل مثبطات PI3K المُبلغ عنها السابقة والتي تدعمها محاذاة المجال الجزيئي عبر FieldAlign® .مما أدي إلى تصميم 28 مركبا غير مسجلين في المراجع العلمية و قد تم إثبات صحة التركيب الكيميائي لهم عن طريق الرنين النووي المغناطيسي لنواة الهيدروجين (1) و طيف الكتلة.