الفهرس 
Literature ReviewOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 184 |  |  |
| | | from | 184 | | |
Abstract
سرطان الجلد هو نوع خبيث من الاورام الاكثر شيوعا بين كافة الاورام وذلك لانه يصيب الجلد الذي يعتبر اكبر عضو في جسم الإنسان. يمثل هذا النوع من السرطان حوالي نصف جميع أنواع السرطان. هناك ثلاثة أنواع رئيسية من سرطان الجلد وهم سرطان الخلايا القاعدية وسرطان الجلد الحرشفية والميلانوما. ويعتبر سرطان الخلايا القاعدية هو الاكثر شيوعا بين انواع سرطان الجلد. يبدأ سرطان الخلايا القاعدية في الخلايا القاعدية وهى نوع من الخلايا الموجودة داخل الجلد المسئولة عن انتاج خلايا جديدة للبشرة عوضًا عن الخلايا التي تموت. ويظهر سرطان الخلايا القاعدية عادةً في شكل نتوء شفاف قليلًا على الجلد. يحدث سرطان الخلايا القاعدية في الأغلب في أجزاء الجلد التي تكون مُعرَّضة للشمس، مثل رأسك ورقبتك. ويُعتقد أن غالبية حالات سرطان الخلايا القاعدية تحدث بسبب التعرُّض الطويل للأشعة فوق البنفسجية الصادرة من الشمس. ولذلك تجنُّب التعرض لأشعة الشمس واستخدام الواقيات من أشعة الشمس يمكن أن يساعد على الحماية من سرطان الخلايا القاعدية.
يحدث سرطان الخلايا القاعدية حين تحدث طفرة في الحمض النووي (DNA) الخاص بإحدى الخلايا القاعدية للجلد. يتحكم الحمض النووي (DNA) للخلية القاعدية في عملية إنشاء خلايا الجلد الجديدة من عن طريق Hedgehog pathway. تؤدي طفرة الحمض النووي إلى تكاثر الخلية القاعدية سريعًا واستمرار نموها في حين أنها كان يجب أن تكون ميتة. وفي نهاية المطاف، يؤدِّي تراكُم الخلايا غير الطبيعية إلى تشكيل ورم سرطاني. ولذلك استخدام علاج لمنع تكاثر تلك الخلايا من خلال غلق Hedgehog pathway باستخدام فيزموديجيب (Erivedge) حيث يحجب هذا الدواء الإشارات الجزيئية التي تمكّن سرطان الخلايا القاعدية من الاستمرار في النمو . ولهذا تم اعتماد هذا الدواء كعلاج لسرطان الخلايا القاعدية من قبل FDA منذ عام 2012. لكن الإختبارات السريرية وجدت ان دواء الفيزموديجيب يعانى من العديد المشاكل مثل ضعف امتصاصة وله العديد من الآثار الجانبية مثل التعب والوهن، تشنجات عضلية، تساقط شعر، مشاكل بالتذوق ، كما له اثار سامة عديدة. وقد ادى ذلك لابتكار ناقل جديد لدواء الفيزموديجيب من اجل حل هذه المشاكل. ولهذا تهدف هذه الرسالة لصياغة ناقل الايزوزوم كحامل لدواء الفيزموديجيب من اجل تحسين امتصاص وتوصيل الدواء وتقليل اثارة الجانبية والسامه. كما تهدف الرسالة لدراسة تأثير تقليل
الاشارة السالبة لمستقبل الايزوزوم باستخدام كحول الايزوبروبيل ومادة الستيريل امين من اجل استهداف الفيزموديجيب لعلاج سرطان الخلايا القاعدية باقل اعراض جانبية ممكنه.
الايزوزوم هو نظام توصيل للدواء يتكون من الفوسفولبيد والكوليسترول والكحول. فهي ناقلات تمكن الأدوية من الوصول إلى طبقات الجلد العميقة وتتميز بالبساطة في تحضيرها وفعاليتها وثباتها. وترجع قدرة الايزوزوم على توصيل الدواء الى تأثير الكحول الايثيلى الذى يؤدي إلى زيادة سيولة الدهون ويقلل من كثافة الدهون متعددة الطبقات. بالاضافة الى انه يؤدى الى تغلغل الدهون بين الشرايين وتخللها عن طريق فتح مسارات جديدة مما يؤدي إلى توصيل الدواء لطبقات عميقة من بشرة وبالتالى تسطيع الايزوزوم ان تحسن من توصيل الدواء للدم. وبالتالى تحميل الفيزموديجيب على ناقل الايزوزوم يؤدى الى تحسين فاعلية الدواء لكن لن يقلل من اتاره الجانبية. لذلك تم ابتكار نواقل جديده من الايزوزوم تدعى ايزوزوم ثنائية والايزوزوم ذات الاشارة الموجبه باضافة كحول الايزوبروبيل او مادة الاستيريل امين الى الايثانول اثناء تحضير الايزوزوم. اضافة هذه المواد يؤدى الى تقليل الاشارة السالبة للايزوزوم مما يقلل من قدرة الايزوزوم على توصيل الدواء لطبقات عميقة من البشرة وبالتالى نستطيع استهداف الفيزموديجيب لطبقة البشرة من الجلد وبالتالى نقلل من اثاره الجانبية.
تم تحضير صيغ مختلفة للإيزوزومات الثنائية وموجبة الاشارة باستخدام تركيزات مختلفة من الفوسفوليبيد والكوليسترول باستخدام تصميم Box-Behnken. وكان العامل الثالث المستخدم فى تحضير صيغ إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب هو نسبة كحول الأيزوبروبيل / الكحول الكلي و العامل الثالث المستخدم فى تحضير إيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب هو تركيز الاستيريل امين. تم تقييم الصيغ المحضرة من خلال حساب نسبة كفاءة تحميل الدواء وحجم الحويصلة ونسبة الانطلاق والتدفق للدواء. وبعد تحليل نتائج تلك الصيغ لوحظ فى حالة صيغ إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب ان زيادة نسبة كحول الأيزوبروبيل وتركيزات الفوسفوليبيد والكوليسترول ادت إلى زيادة كبيرة في النسبة المئوية لكفاءة تحميل الدواء وحجم الحويصلة وانخفاض كبير في نسبة الإطلاق والتدفق للدواء. اما فى حالة صيغ إيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب فقد أدت
زيادة تركيزات الاستيريل امين والفوسفوليبيد والكوليسترول إلى زيادة كبيرة في حجم الحويصلة وانخفاض كبير في في نسبة الإطلاق والتدفق للدواء.
بعد تحليل تلك النتائج تم استخدام desirability index لإختيار الصيغ التى تحقق اعلى كفاءة لتحميل الدواء واعلى نسبة انطلاق للدواء بالاضافة الى تقليل حجم الحويصلات ونسبة التدفق للدواء. بالنسبة لصيغ الإيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب تم اختيار الصيغة التي تتكون من 2.88٪ وزن / وزن من الفسفوليبيد و 0.179٪ وزن / وزن من الكوليسترول و 0.36٪ وزن / وزن من الاستيريل امين كصيغة مثالية لأنها حققت أقصى مؤشر للرغبة (0.632). بالنسبة لصيغ إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب ، تم اختيار الصيغة التي تتكون من 2.89٪ وزن / وزن من الفسفوليبيد ، 0.168٪ وزن / وزن من الكوليسترول ومزيج الكحول الكلي بنسبة 65٪ من الكحول الايثيلى و نسبة 35٪ من الإيثانول كصيغة مثالية لأنها حققت أقصى مؤشر للرغبة (0.756). وتم التأكد من فاعلية هذا البرنامج من خلال مطابقة نتائج هذه الصيغ الجديدة بتلك النتائج التى ينتجها البرنامج وبالفعل وجد ان النتائج التى حققت من قبل هذه الصيغ الجديدة مطابقة لتلك الخاصة بالبرنامج اذ وجد ان الصيغة الجديدة من الإيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب حققت 80 ± 1.04٪ بالنسبة لكفاءة تحميل الدواء، و 494.84 ± 3.14 نانومتربالنسبة لحجم الحويصلات ، و 55.97 ± 0.66٪ بالنسبة لانطلاق الدواء ، و 4.34 ± 0.02 ميكروغرام-سم. -1 بالنسبة لتدفق الدواء. اما بالنسبة لصيغة إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب ، أظهرت الصيغة المثلى المحددة 83.28 ± 0.54٪ كنسبة لكفاءة تحميل الدواء، و 419.44 ± 7.64 نانومتر بالنسبة لحجم الحويصلات ، و 52.07 ± 0.64٪ بالنسبة لانطلاق الدواء، 3.55 ± 0.02 ميكروغرام-سم. -1 بالنسبة لتدفق الدواء.
تم دمج الصيغ المثلى المختارة في carbopol جل للتحقق من فعاليتها المضادة لسرطان الخلايا القاعدية ، وقدرة النواقل الجديدة على استهداف الفيزموديجيب لعلاج هذا السرطان باقل اعراض جانبية ممكنه باستخدام الفئران. وبعد الدمج تم تقييم تلك الصيغ من خلال قياس درجة اللزوجة للجل المكون ونسبة انطلاق وتدفق الدواء من هذا الجل. وقد وجد ان درجة لزوجة تلك الصيغ بعد دمجها بداخل الجل اعلى بكثير مما قبل دمجها وايضا نسبة تدفق وانطلاق الدواء من الجل اقل بكثير مما قد يساعد على تقليل قدرة
الايزوزوم على توصيل الدواء لطبقات عميقة من البشرة وبالتالى نستطيع استهداف الفيزموديجيب لطبقة البشرة من الجلد وبالتالى نقلل من اثاره الجانبية.
مقارنة باقراص الفيزموديجيب الموجوده بالسوق تم تحضير الصيغ المثلى المختارة لل الإيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب جل و إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب جل و إيزوزوم محملة بدواء الفيزموديجيب جل من اجل التأكد من فاعليتهم عن طريق الفئران. حيث تم حقن 42 من الفئران بمادة DMBA لاصابتهم بسرطان مشابه لسرطان الخلايا القاعدية والذى يظهر فى شكل اورام صغيرة. ثم يتم تجريب الصيغ المختلفة على تلك الفئران لقياس فاعليتهم سواء بقياس عدد وحجم الاورام او فحص الهستوباثولوجى للورم. بالاضافة الى ذلك تم فحص الاثار السامة للصيغ الجديدة على جلد الفئران بفحص الهستوباثولوجى لجلد الفئران بعد نهاية التجربة وقياس نسبة الدواء فى طبقتى البشرة وما اسفل البشرة لقياس درجة استهداف الدواء عن طريق تلك الصيغ. وأظهرت الصيغ المثلى المختارة فعالية كبيرة لمكافحة الورم بالاضافة الى قدرتهم على استهداف الفيزموديجيب لعلاج سرطان الخلايا القاعدية باقل اعراض جانبية وذلك من خلال صغر عدد وحجم الاورام التى تظهر على ظهر الفئران بعد حقنها بتلك الصيغ المثلى. وللتاكد من تلك النتائج تم عمل فحص هستوباثولوجى لاورام الفئران بعد العلاج وقد وجد ان الفئران التى حقنت ب الصيغ المثلى المختارة لل الإيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب جل و إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب جل اظهرت فاعلية عالية فى القضاء على تلك الاورام. ايضا تم فصل طبقات الجلد المختلفة للفئران التى حقنت ب الصيغ المثلى المختارة لل الإيزوزوم ذات الاشارة الموجبه المحملة بدواء الفيزموديجيب جل و إيزوزوم ثنائية محملة بدواء الفيزموديجيب جل من اجل التأكد من قدرتهم على استهداف الفيزموديجيب لعلاج سرطان الخلايا القاعدية باقل اعراض جانبية وتم اكتشاف قدرة هذه الصيغ على تركيز وجود الدواء بالطبقات العليا بالجلد وقلة تواجدهم بالطبقات العميقه مما يثبت قدرتهم على تقليل الاعراض الجانبية للدواء. بناءً على هذه النتائج ، فان الإيزوزوم ذات الاشارة الموجبه جل و إيزوزوم ثنائية جل يعتبر ذات فوائد محتملة كبيرة كنواقل لتحميل دواء الفيزموديجيب من اجل تحسين فعاليته العلاجية وتقليل سميتها وآثارها الجانبية.