الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 239 |  |  |
| | | from | 239 | | |
Abstract
تتناول الدراسة تصميم وتشييد مثبطات جديدة هجين لانزيم الهيستون دي استيلاز كمضادات للسرطان والمعتمده فى تصميمها على مشتقات3-سيانو-2-اوكسا-بيردين مع تقييم فاعليتها البيولوجيه. وتتضمن الرسالة أربعة أقسام رئيسية: المقدمة، الهدف من الدراسة، النتائج والمناقشة والجزء التجريبي بالإضافة إلى المراجع وملخص الرسالة.
1- المقدمة:
تشتمل المقدمة على الفكرة العامة لتصميم الهجين والشكل العام لمثبطات الهيستون دى اسيتيلازالهجينه وتتضمن كذلك نبذة عامة عن مثبطات الهيستون دى اسيتيلازالهجينه المنشوره حديثا وتشمل كذلك على فكرة عامة عن الفاعلية البيولوجية المختلفة لمشتقات3-سيانو-2-اوكسا-بيردين وبخاصة مضادات للسرطان كما تضمنت فكرة عامة عن الطرق المختلفة التى استخدمت فى تحضيرها.
2- مجال البحث:
يتضمن هذا الجزء الهدف التى اجريت من أجله الدراسة وكذلك منهاج العمل وهو تحضير مركبات جديدة من مثبطات هجين لانزيم الهيستون دي استيلازمعتمده على مشتقات3-سيانو-2-اوكسا-بيردين واختبارفاعليتها البيولوجية كمضادات للسرطان بالإضافة إلى دراسة الية عمل هذه المركبات كمضادات للسرطان وتأثيرها الهجين على الانزيمات وتأثيرها على الخلايا الطبيعيه وكذلك دراسة الرسو الجزيئي لبعض المركبات المستهدفة علي انزيمات الهيستون دي استيلاز1, 6 و البى اى ام كينز 1 و التيوبيولين و السرفيفين .
3- النتائج والمناقشة:
ويتناول تسجيل ومناقشة نتائج تشييد وتحضير المركبات المستهدفة
3a-g, 4a-g, 5a-g, 8-10a, 8-10e, 8-10f, 13-15a, 13-15e, 13-15f وتقييم الفاعلية البيولوجية لبعض منها وينقسم هذا الجزء إلى ثلاثة أجزاء رئيسية:
يتناول الجزء الاول نتائج تحضير المركبات الوسيطة والنهائية وإثبات التركيب الكيميائي لهذه المركبات بوسائل التحليل المختلفة كالتحليل بجهاز الرنين النووي المغناطيسي لعنصري الهيدروجين والكربون وجهاز طيف الكتلة و كذلك التحليل الدقي للعناصر.
وقد تم في هذه الرسالة تشييد المركبات التالية:
1- عدد ثلاثة مركبات اوليه.
2- عدد ثلاثة عشر مركبات وسيطة جديدة.
3- عدد تسعة وثلاثون مركب نهائي جديد.
ويستعرض الجزء الثانى نتائج الدراسات البيولوجية التى تم اجراؤها على المركبات المشيدة, وينقسم هذا الجزء الى
أ- تقييم المركبات كمضادات للسرطان:
تم تقييم قدرة بعض المركبات المحضره كمضادات للسرطان بالمعهد القومي للسرطان بالولايات المتحدة الأمريكية. ومن بين المركبات المحضرة تم اختيار المركبات 3a-g, 4a-g, 5a-g, 8-10a, 8-10e,
8-10f, 15a, 14-15e, 14-15f وقد تم اختبار هذه المركبات على ستين نوع من الخلايا السرطانية المختلفة عند تركيز 10 ميكرومولار. وقد أوضحت النتائج أن بعض المركبات التي تم اختيارها لها تأثير عال على معظم الخلايا السرطانية التي شملها الاختبار مثل 4b, 4d, 4e, 15f والتي تم اختيارها لتختبر علي خمس تركيزات اخري وهي 0.01, 0.1, 1, 10 و 100 ميكرومولار.
ب- قياس نشاط بعض المركبات على بعض الانزيمات:
1- قياس قدرة كل المركبات المستهدفه على تثبيط انزيم الهيستون دي استيلاز واوضحت النتائج ان معظم المركبات لها تأثير فعال ووجد ان اكثر المركبات فاعليه هو مركب 14f من السلسله الثالثه و المركب 4f من السلسلة الأولى وتم قياس قدرةالمركبات الأكثرفاعلية على تثبيطها لنوع معين من الانزيم هيستون دي استيلاز1 و هيستون دي استيلاز6 ووجد ان معظم المركبات التى تحمل هيدروكسميك اسيد تميل الى تثييط هيستون دي استيلاز 6 بينما معظم المركبات التى تحمل مجموعة البينزاميد تميل الى تثييط هيستون دي استيلاز1
2- قياس قدرة بعض المركبات المستهدفه من المجموعة الأولى على تثبيط انزيم البى اى ام كينز واوضحت النتائج ان بعض المركبات مثل 4d و 4e لها تأثير فعال كما ان لجميع المركبات التى تم تقيمها لها قدرة على تثبيط الانزيم
3- قياس قدرة بعض المركبات المستهدفه من المجموعة الثانيه على ايقاف عملية بلمرة التيوبيولين واوضحت النتائج ان بعض المركبات لها تأثير فعال مثل 9e كما ان لجميع المركبات التى تم تقيمها لها قدرة على ايقاف العملية
4- قياس قدرة بعض المركبات المستهدفه من المجموعة الثالثه مثل 15f على تقليل مستوى السرفيفن فى الخلايا السرطانيه واوضحت النتائج ان بعض المركبات لها تأثير فعال كما ان لجميع المركبات التى تم تقيمها لها قدرة على تقليل مستوى السرفيفن.
ت- قياس تأثير بعض المركبات على الخلايا السليمه
واوضحت النتائج ان المركبات تأثيرها السمى أقل من تأثيرعقار الفورينوستات المستخدم مما يدل انها أمنه على الخلايا السليمه
الجزء الثالث:
دراسة الرسو الجزيئي، ويحتوي هذا الجزء على النتائج التي تم الحصول عليها من دراسة اتحاد بعض المركبات المحضرة 4d, 9e, 15f مع انزيمات الهيستون دي استيلاز1, 6 و4d مع البى اى ام كينز 1 و 9e مع التيوبيولين و 15fمع السرفيفين واوضحت النتائج ان هناك اتحاد جيد لهذة المركبات مع تلك الانزيمات . وذلك يتفق مع النتائج التي تم الحصول عليها من تقييم الفاعلية البيولوجية لهذه المركبات.
4- الجزء التجريبي :-
يستعرض هذا الجزء الشرح التفصيلي للتجارب العملية المستخدمة، ويحتوي هذا الجزء على ثلاثة
اقسام :
أ-القسم الأول:
جزء التجارب الكيميائية، ويتضمن التجارب العملية المختلفة المستخدمة لتحضير المركبات المستهدفة, كما يحتوي هذا القسم على النتائج المفصلة للتحاليل المختلفة التي تم إجراؤها لاثبات التركيب البنائي للمركبات المستهدفه.
ب-القسم الثاني:
قسم الاختبارات البيولوجية، ويوضح هذا القسم أنواع الطرق المختلفة التي استخدمت لتقييم فاعلية بعض المركبات المشيدة كمضادات للسرطان ودراسة الية عمل هذه المركبات المشيدة كمضادات للسرطان.
القسم الثالث:
جزء دراسة الرسو الجزيئي علي الهيستون دي استيليز1 (كود بنك البروتينات: 5ICN) و6 (كود بنك البروتينات: 5EF8) و البى اى ام كينز 1 (كود بنك البروتينات: 2OBJ) و التيوبيولين (كود بنك البروتينات: 1SA0) و السرفيفين (كود بنك البروتينات: 2RAW) ، ويشتمل هذا الجزء على شرح الطريقة والبرنامج المستخدم لدراسة النمذجة الجزيئية للمركبات المستهدفة التي تم اختيارها لهذا الإختباربواسطة برامج الحاسوب المتقدمة مثل (Discovery Studio 2.5 software).