الفهرس 
Chemotherapeutic ToxicityOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 192 |  |  |
| | | from | 192 | | |
Abstract
خص الرسالةمل
أصبح الاختلال المعرفي مشكلة تؤثر على جودة الحياة للناجين من محاربة السرطان، حيث عانى كثير من المرضى مشكلات بالذاكرة، والتحكم المعرفي، والانتباه، والسرعة الحركية خلال العلاج الكيميائي أو بعده بفترة قصيرة. وزاد الانتباه لهذه الحالة في الوقت الراهن، حيث أنها تصيب 75% ممن يتعاطون العلاج الكيميائي، كما رُصدت في حالات سرطان الثدي الخاضعون للعلاج الكيميائي دوكسوروباسين.
يُعد الدوكسوروباسين واحد من أكثر الأدوية فعالية ضد السرطان، ولكنه بالرغم من ذلك يتسبب بسُمية للكثير من الأعضاء الحيوية; فيُسبب تسمم للقلب، الكبد، الكلى، والأعصاب مما أدي إلى تقليص استخدامه بين المرضى، فقد اُفترض أن الدوكسوروباسين يؤدي الي حالة من الاختلال المعرفي بسبب زيادته للاجتهاد التأكسدي والالتهابات المُحَفزة مما ينتج عنه موت الخلايا العصبية.
يعد كلوريد البيربرين أحد أكثر المركبات الكيميائية النباتية دراسةً، لتعدد فعاليته ضد الالتهاب، والأكسدة، وموت الخلايا المبرمج. وجدير بالذكر فعاليته في حماية الأعصاب أثناء الاضطرابات العصبية. تُشير دراسات سابقة لأهمية كلوريد البيربرين في الحد من الآثار الجانبية المصاحبة للعلاج بالدوكسوروباسين لتأثير مما يساعد في الوقاية من تسمم الكلى، والكبد، والقلب المصاحبة للدكسوروباسين. بالأضافة إلى دوره في زيادة فعالية الدوكسوروباسين ضد سرطان الثدي.
ينظم السرتوين1 كثير من العمليات الخلوية كالالتهاب، والتمثيل الغذائي، وشيوخ الخلايا وموتها المبرمج. كما يلعب أيضًا دورًا هامًا بتأثيره على تكون الذاكرة والأداء المعرفي خلال تنظيمه للعامل المغذي العصبي واللذي يعتبر المُنظم الحيوي المسئول عن اللدونة المشبكية العصبية. ومن الجدير بالذكر الإشارة الي دور السرتوين1 في زيادة فعالية البيربرين على تحسين العديد من الاضطرابات المصاحبة باختلال في المسارات الأيضية.
لذا كان الهدف من هذه الدراسة هو: دراسة استخدام كلوريد البيربرين لحماية الأعصاب وزيادة السعي لاكتشاف المسارات الجزئية المنظمة للتأثيرات الوقائية للبيربرين خلال حالة الاختلال المعرفي المصاحبة لعلاج الدوكسوروباسين.
المجموعات الحيوانية والتصميم التجريبي:
قُسمت تسعين فأرا عشوائيًا لست مجموعات كل مجموعة تحتوي علي 15 فأرا وعُولجت لأربع أسابيع كما يلي:
1. المجموعة الأولى (المجموعة المرجعية) وأُعطي لها محلول ملحي (مرة بالأسبوع)، وتركيز 10% من ثنائي ميثيل سلفوكسيد (5 مرات بالأسبوع).
2. المجموعة الثانية (مجموعة الدوكسوروباسين) وأُعطي لها دوكسوروباسين بتركيز (2 مجم لكل كجم حقنًا بالبريتون) مرة بالأسبوع لأربع أسابيع متتالية، علمًا بأن جرعة الدوكسوروباسين هي الجرعة المحفزة للاختلال المعرفي للفئران تبعًا للدراسات السابقة.
3. المجموعة الثالثة (مجموعة الدوكسوروباسين والبيربرين تركيز50) حيث أُعطي لهم (2 مجم لكل كجم حقنًا بالبريتون) من الدوكسوروباسين مرة بالأسبوع، والبيربرين بتركيز 50 مجم لكل كجم بالفم مرة يوميًا تصل 5 مرات بالأسبوع لأربع أسابيع متتالية.
4. المجموعة الرابعة (مجموعة الدوكسوروباسين والبيربرين تركيز100) حيث أُعطي لهم (2 مجم لكل كجم حقنًا بالبريتون) من الدوكسوروباسين مرة بالأسبوع، والبيربرين بتركيز 100 مجم لكل كجم بالفم مرة يوميًا تصل 5 مرات بالأسبوع لأربع أسابيع متتالية.
5. المجموعة الخامسة (مجموعة البيربرين تركيز50) حيث أُعطي لهم 50 مجم من البيربرين لكل كجم بالفم مرة يوميًا تصل 5 مرات بالأسبوع لأربع أسابيع متتالية.
6. المجموعة السادسة (مجموعة البيربرين تركيز100) حيث أُعطي لهم 100 مجم من البيربرين لكل كجم بالفم مرة يوميًا تصل 5 مرات بالأسبوع لأربع أسابيع متتالية.
وبنهاية التجربة، تم اُستئصال أدمغة الفئران لتشريح الحصين والاحتفاظ به في درجة حرارة -80 °C لتحليل كيمياء خلاياها العصبية، أو حفظها في محلول فورمالين تركيزه 10% لتحضير كتل البارافين.
وقد تم قياس المؤشرات التالية:
1- الاختبارات السلوكية.
2- استخراج كافة الأحماض النووية الريبوزية (RNA)، ومن ثَم تصنيع الحمض النووي المكمل لها (cDNA) وتحليلها باستخدام (qRT-PCR) للكشف عن التعبير الجيني للجينات المستهدفة وهي:
أ- (Bcl-2) و (Bax) لتحديد مقدار موت الخلايا المبرمج.
ب- (PGC-1α) و (MnSOD) لتحديد مقدار الإجهاد التأكسدي.
ت- العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة (NF-κB) والسرتوين1.
3- تحليل الأنسجة لتحديد مقدار التعبير للبروتينات التالية:
أ- (NF-κB p65) ، (TNF- α) و (IL-1β) لتحديد مقدار الالتهاب.
ب- بروتين السرتوين1 ، (CREB) و (BDNF)
4- الفحص التشريحي لأنسجة الدماغ:
صُبغت أنسجة الدماغ بصبغة الهيماتوكسيلين والأيوسين لتحليل أنسجتها بعد تشريحها مستخدمين الميكروسكوب الضوئي.
ومن نتائج الدراسة يمكن ان نخلص إلى ما يلى:
• يُسبب الدوكسوروباسين الاضطرابات السلوكية لإتلافه الخلايا العصبية بالحصين.
• يُعيد البيربرين نسيج الحصين لطبيعته، كما يعكس التأثيرات السلوكية العصبية الناجمة عن الدوكسوروباسين.
• يعكس البيربرين الإجهاد التأكسدي المُحفز بالدكسوروباسين من خلال معادلته لمستوى PGC-1α، MnSOD.
• يوقف البيربرين الالتهاب الناجم عن الدوكسوروباسين بتقليله لمستوى البروتينات TNF-α، وIL-1β، وNF-κB p65.
• يوقف البيربرين الموت المبرمج للخلايا الذي يُسببه الدوكسوروباسين بزيادته للتعبير الجيني ل Bcl-2، وتقليله للتعبير الجيني ل Bax.
• يقلل الدكسوروباسين من مستويات السرتوين1 ، على عكس البيربرين الذي يزيده بدرجة كبيرة.
• يعكس البيربرين تأثير الدوكسوروباسين تجاه تكوين اللدونة المشبكية بتنشيطه لمستويات CREB، و BDNF.
واخيرا اثبتت هذة الدراسة كلوريد البيربرين يعد عامل لحماية الخلايا العصبية في حالة الاختلال المعرفي المحفزة بالدوكسوروباسين ، من خلال دوره كعامل مضاد للأكسدة والالتهاب والموت المبرمج للخلايا، إضافةُ لقدرته على تعزيز عوامل النمو بالمخ. إلى جانب ذلك تشير الدراسة إلى السرتوين1 كعلاج مبتكر يعمل على تقليل القصور الإدراكي المحفز بالدوكسوروباسين.