الفهرس 
The AML etiologyOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 135 |  |  |
| | | from | 135 | | |
Abstract
الملخص العربي
يعتبر سرطان الدم الميلودي الحاد أكثر انواع سرطانات الدم الحادة شيوعا لدى البالغين، مع أدنى معدل للبقاء على قيد الحياة. ومن المعروف أن مسار إشارات TFG-β يلعب دوراً هاماً في العديد من العمليات البيولوجية الهامة ومن ضمنها تكوين السرطان. و من المعروف أن سرطانات الدم غالباً ما تصبح مقاومة لهذا المسار من خلال إنخفاض التعبير عن مستقبلاته على سطح الخلايا أو قمع إشاراته عن طريق بعض البروتينات المسرطنة. ومن ضمن البروتينات المقاومة لهذا المسار بروتين BAMBI وهو مستقبل كاذب من نوعيه مستقبلات النوع الأول لمسار TFG-β، فكونه مستقبل كاذب يجعله يعمل على تثبيط دور المسار داخل الخلايا مما يؤدي إلى تقدم وإنتشار السرطان. ومع ذلك، فإن مستويات التعبير الجيني لهذا البروتين لم تدرس بعد في سرطان الدم الميلودي الحاد ولا سيما علاقتها مع بقاء المريض علي قيد الحياة.
بروتين آخر مقاوم لهذا المسار هو بروتين SMAD7 والذي يمكن أن يتسبب في تثبيط الإشارات الخاصة بالمسار TGF-βعن طريق تفاعله مع النوع الأول لمستقبلات المسار. ومع ذلك، لم يتم حتى الآن دراسة مستوي التعبير الجيني لهذا البروتين في سرطان الدم الميلودي الحاد على نطاق واسع. ومن المثير للإهتمام أن هناك دراسة معملية أثبتت أن كل من BAMBI و SMAD7 يعملان معاً بالتآزر عن طريق تشكيل مركب مجمع لتثبيط إشارات مسار TGF-β. ومع ذلك، لم يتم دراسة مستويات التعبير الجيني لهما معا اكلينيكياً على نطاق واسع إلا في دراسة حديثة واحدة في مرضى سرطان المعدة تحديداً.
وهناك بروتين اخر مثير للاهتمام في مرض السرطان عموماً و يلعب مسار TGF-β دوراً هاماً في تثبيط مستواه في الحالات الطبيعية وهو بروتين TERT ، حيث يساهم في تحفيز الخلايا على الإنقسام بلا حدود ومقاومة عملية موت الخلايا المبرمج مما يساعد على حدوث وإنتشار الأورام و هو الدور المعروف لهذا الإنزيم. وتشير الأدلة الأخيرة أن هذا البروتين يمكن أن يؤدي نشاطاً مستقلاً عن الدور المعروف للإنزيم ”تيلوميراز ” في مرض السرطان من خلال التحكم في نسخ بعض الجينات وهي خطوة هامه في عملية التعبير الجيني. ويمكن لزيادة نشاط البروتين TERT -الذي يحدث في السرطانات بأنواعها – ان يتسبب بدوره في مقاومة إشارات المسار TGF-β.
ومن ضمن الدراسات التي قدمت إقتراحات لكيفية قيام TERT بهذا الدور تحديداً، دراسة معمليه توصلت الي أن البروتين TERT يستطيع أن يعمل على تثبيط إشارات المسار” TGF-β “عن طريق تحكمه في عملية التعبير الجيني للجينات المقاومة لهذا المسار وتحديداً للجينات BAMBI و SMAD7، إلا أن هذا النشاط المثير للإهتمام الذي يلعبه TERT لم يتم التحقق منه إكلينيكياً في مرضي سرطان الدم الميلودي الحاد.
الأهداف من الدراسة الحالية:
1-دراسة دورالتعبير الجيني للجينات BAMBI و SMAD7 في مرضي سرطان الدم الميلودي الحاد.
2-دراسة الإرتباطات الممكنة لمستويات التعبير الجيني للجينات, BAMBI SMAD7 و TERT مع بقاء المريض على قيد الحياة في محاولة لفهم كيف يمكن لهذه الجينات أن تعمل معاً في التسبب بحدوث المرض أو إنتشاره.
و لتحقيق هذه الأهداف فقد إشتملت هذه الدراسة علي المجموعات الآتية:
1- مجموعة تحكم ضابطة ممثلة في المتبرعين الأصحاء ( تحتوي على 16 متطوع ).
2- مجموعة مرضي سرطان الدم الميلودي الحاد ( تحتوي علي 74 مريض ).
- و تم قياس مستوي التعبير الجيني للجينات: BAMBI SMAD7, و TERT عن طريق جهاز RT-PCR”“وذلك بعد فصل ال RNA”” بإستخدام المواد الكيميائية المناسبة.
و يمكن تلخيص نتائج الدراسة كما يلي:
1- أظهرت النتائج وجود زيادة ذات دلالة إحصائية في التعبير الجيني للجينات ( SMAD7, BAMBI وTERT ) في مرضي السرطان الميلودي الحاد مقارنة بالأصحاء.
2- أشارت النتائج الي أن المرضي اللذين لديهم إرتفاع في نسبة التعبير الجيني للجين BAMBI لديهم مستويات أعلي في إنفجارات نخاع العظم و مستوي إنزيم LDH في مصل الدم ،وعلاوة علي ذلك أظهروا حالة أكثر خطراً و نسباً أقل لتحقيق التعافي الكامل و كذلك معدلات أعلي في الإنتكاس و الوفيات، كما أظهروا أيضاً مستويات أقل في عدد الصفائح الدموية
3- أشارت النتائج الي أن المرضي اللذين لديهم إرتفاع في نسبة التعبير الجيني للجين SMAD7 لديهم مستويات اعلي في إنفجارات نخاع العظم و مستوي إنزيم LDH في مصل الدم وعلاوة علي ذلك أظهروا حاله أكثر خطراً و نسباً أقل لتحقيق التعافي الكامل و كذلك معدلات أعلي من الوفيات, كما أظهروا أيضاً مستويات أقل في عدد الصفائح الدموية.
4-أظهر معامل إرتباط سبيرمان أن هناك علاقة إيجابية ذات دلالة إحصائية بين مستويات التعبير الجيني للجينات BAMBI, SMAD7, TERT.
5- أظهر تحليل Kaplan-Meier وإختبار الترتيب المنطقي أن المرضى الذين يعانون من إرتفاع مستويات BAMBI و SMAD7 و TERT لديهم مدة بقاء علي قيد الحياة و مدة بقاء خالي من الأحداث أقصر بكثير من أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة من التعبير لتلك الجينات.
6- أظهر التحليل أحادي المتغير أن العمر و حالة الخطر و تحقيق نسبة تعافي جيدة و مستويات تعبير الجينات كانت عوامل تنبؤية سلبية مستقلة تؤثر علي مدة البقاء علي قيد الحياة و البقاء الخالي من الأحداث . و من المثير للإهتمام أن التحليل المتعدد المتغيرات كشف أن تعبير جين ال BAMBI فقط ظل عاملاً تنبؤياً مستقلاً لمدة البقاء علي قيد الحياة في مرضي سرطان الدم الميلودي الحاد، حيث أن هناك إرتباط بين التعبير الجيني المرتفع لهذا الجين و مدة بقاء علي قيد الحياة أقل مقارنة بمن لديهم تعبير جين أقل لهذا الجين.
في الختام ، هذه الدراسة هدفت إلي البحث في العلاقة بين مستويات التعبير الجيني للجينات BAMBI و SMAD7 و TERT و التسبب في سرطان الدم الميلودي الحاد. لقد أظهرنا أولاً أن التعبير العالي لجين BAMBI يمكن أن يتنبأ بالتشخيص العكسي في سرطان الدم الميلودي الحاد وبالتالي قد يوجه قرارات العلاج لـهذا المرض. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرنا أن مستويات BAMBI و SMAD7 كانت مرتبطة إرتباطًا إيجابيًا قويًا ببعضها البعض ،ووجدنا أنها أعلي بشكل كبير في مرضى سرطان الدم الميلودي الحاد الذين يعانون من حالة خطر أكثر سوءاً وفي أولئك الذين فشلوا في تحقيق التعافي الكامل بعد العلاج التعريفي وكذلك أولئك الذين ماتوا. علاوة على ذلك ، كشف تحليل Kaplan Meier أن المرضى الذين لديهم تعبيرجيني أعلي للجينات BAMBI و SMAD7 و TERT لديهم مدة بقاء علي قيد الحياة و مدة بقاء خالي من الأحداث أقصر من أولئك الذين لديهم مستويات تعبير منخفضة للجينات الثلاثة. أخيرًا ، أظهرت بياناتنا أنه يمكن إعتبار BAMBI عاملاً تنبؤياً مستقلاً في مرضى سرطان الدم الميلودي الحاد. تشير هذه البيانات بشكل جماعي إلى أن جين ال BAMBI قد يكون بمثابة علامة تنبؤية واعدة جديدة في سرطان الدم الميلودي الحاد وأن هناك نوعًا من التفاعل بين BAMBI و SMAD7 في التسبب في هذا المرض والتشخيص الذي ينطوي على الأرجح على التأثير الغير مرتبط بالتيلوميراز لجين ال TERT.