الفهرس 
Background about the mammary glandOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 322 |  |  |
| | | from | 322 | | |
Abstract
As compared to invasive breast cancer- no special type (IBC-NST), Invasive lobular cancer (ILC) traditionally shows loss of function of the E-cadherin-catenin membrane complex, frequent downregulation of E-cad expression and is significantly more associated with Multiple Ipsilateral Breast Carcinoma (MIBC). Nevertheless, E-cadherin downregulation was also described in MIBC with IBC-NST phenotype. MIBC was suggested to have a more aggressive biologic nature than unifocal disease, Epithelial mesenchymal transition (EMT) has been suggested as an attribute to such poorer prognosis. The transcription factor Snail commonly acts as one of the earliest switches of the EMT process and E-cadherin downregulation is one of its major downstream effects. Causation and association links between EMT and MIBC in different types of breast cancer needs further elucidation.
Objective: was primarily, to investigate whether the association between E-cadherin downregulation and MIBC is attributed to EMT and secondarily whether such association and expression of EMT markers is differentially presented in ILC and IBC-NST.
Methods: This study was conducted retrospectively on archived paraffin blocks obtained from 77 newly diagnosed breast cancer cases diagnosed at Ain-Shams University Hospitals (2012-2022). We included all ILC cases meeting study criteria (20 unifocal, 14 MIBC) and randomly selected sets of IBC- NST cases (13 unifocal, 16 MIBC) and mixed ductolobular IBC (7 unifocal, 7 MIBC). Archived files were checked for relevant clinicoradiological data including patients age, tumour laterality and focality. Immunohistochemical expression of E-cadherin and Snail was tested, evaluated and compared in different study groups with subsequent statistical analysis.
Results: E- cadherin expression showed 15/40 (37.5%) negative expression,15/40 (37.5%) with low expression, and 10/40 (25%) with high expression in the unifocal group, compared to 14/37 (37.8%) negative result, 13/37 (35.1%) low E-cadherin expression, and 10/37 (27%) with high E-cadherin expression in the MIBC group. There was no significant difference in E-cadherin expression regarding focality neither in all cases (p-value: 0.97) nor in each of the histological subgroups (p-values: 0.34 for IBC-NST, 1.00 for mixed, 0.2 for ILC). On the other hand, Snail expression was extensive in 24/37 MIBC cases (64.86%) as compared to 17/40 unifocal cases (42.5%), this was statistically significant (p-value: 0.038).
Conclusions: E-cadherin downregulation doesn’t seem to contribute to MIBC whether ILC, mixed or IBC-NST, however snail overexpression is significantly associated with MIBC. This suggests that EMT may have a role in multiplicity of IBC.
سرطان الثدي الغازي هو واحد من أكثر الأورام شيوعا، ويحتل المرتبة الأولى بين الأورام الخبيثة في الإناث المصرية حيث يمثل أكثر من ثلثهم وفقا لسجل المعهد القومي للأورام 2007 (مختار وآخرون، 2007). الأورام المتعددة تمثل أكثر من 20٪ من حالات سرطان الثدي الغازية. (ولتش وآخرون، 2013: ولترس وآخرون، 2013) ولكن، مع ألتشريح الأمثل لعينات الثدي، تراوحت معدلاته من 56٪ إلى 69٪ (ششاتن، 2013) وتشمل هذه الأورام المتعددة التي تنشأ في نفس الربع من الثدي أو ربع مختلف طالما على نفس الجانب و متزامنة (ديسمدت وآخرون، 2015) كما يجب أن يكون الفرق بينهم واضحا بالعين المجردة و يكونوا قابلون للقياس (كلينتون وآخرون، 2012). عافبة الأورام المتعددة أسوء من الأورام ذات البؤرة الواحدة. قد يكون هذا بسبب بيولوجيا الورم المختلفة أو مجرد الكتلة أكبر للورم (أنديا وآخرون، 2004؛ ويسنباكر وآخرون، 2010)
ووفقا للجنة الامريكية المشتركة المعنية بالسرطان واالتحاد الدولي لمكافحة السرطان، يستخدم قطر أكبر بؤرة لتحديد مرحلة الأورام المتعددة (سوبين وآخرون، 2009 ). وبهذا، يعتبر حجم الورم أقل من الحقيقة بتجاهل بؤر الورم الثانوية بغض النظر عن أحجامها. قد يفسرهذا جزئيا نسبة الانتشارالأعلى للعقد الليمفاوية في الأورام متعددة البؤر بالمقارنة مع الأورام ذات البؤرة الواحدة من نفس المرحلة. و قد تكون العاقبة الأسوأ تتعلق بزيادة العدوانية البيولوجية للخلايا السرطانية في حالات الأورام المتعددة. (أنديا وآخرون، 2002)
كذلك من توصيات اللجنة الأخرى القابلة للنقاش هي حقيقة أن أكبر بؤرغازية هي التي تستخدم وحدها للإبلاغ عن الدرجة، والاظهار للمستقبلات الهرمونية وال هير- 2 طالما البؤر الأصغر من نوع لنسيجي متطابق ودرجته مماثلة (ليستر إت آل، 2009). اثبتت دراسة وجود اختلافات جينية بين غالبية الأورام المتعددة حتى عندما أظهرت درجة نسيجية ونسبة اظهار للمستقبلات الهرمونية و ال هير- 2 متطابقة. ولكن ثلثا الحالات وجدت مشتركة على الأقل في بعض الطفرات مما يشير إلى أصل مشترك. أما في الثلث الآخر فقد تم العثور على جزء منها ذا صلة كلونالية باستخدام تحليلات الجينوم على نطاق واسع مما يشيرأيضا إلى أصل مشترك يليه انتشار الورم داخل الثدي مشيرا إلى الطبيعة البيولوجية العنيفة للخلايا السرطانية التي تشكل الأورام المتعددة (ديسمدت وآخرون، 2015 )
من المعلوم ان االسرطان الفصيصي الغازي مرتبط بشكل كبير مع تعدد المراكز أكثر من سرطان القنوات الغازي. ومع ذلك، لوحظ وجود التقليل من اظهار ال إي-كادهرين في الأورام الغازية متعددة المراكز / متعددة البؤر سواء كانت من القنوات أو الفصيص. قد يكون هذا الارتباط بين التقليل من اظهار ال إي-كادهرين والأورام الغازية متعددة المراكز / متعددة البؤر يعزى إلى عملية الانتقال من الطبيعة الظهارية إلى الوسيطة (الإي أم تي) شارحا الطبيعة البيولوجية العدوانية لهذه الأورام (ويسنباكر وآخرون، 2013).
الانتقال من الطبيعة الظهارية إلى الوسيطية هو العملية التي من خلالها تفقد الخلايا الظهارية قطبيتها والتصاقها بالخلايا المجاورة وتكتسب شكل مغزلي، فضلا عن غيرها من ميزات الخلايا الوسيطة بما في ذلك زيادة الحركة والغزو (ثيري وآخرون، 2009). وتحدث هذه العملية بشكل رئيسي في الجبهة الغازية للورم (ناصر وآخرون، 2010) وترتبط هذه عملية الإي إم تي بشكل وثيق مع عاقبة أسوء للورم الخبيث ومقاومة العوامل العلاجية (ثيري وآخرون، 2009). وعلاوة على ذلك، قد تكون مسؤولة عن التهرب من الاستجابة المناعية في بعض الأورام. (تشن وآخرون، 2015)
واحدة من الأحداث الرئيسية في هذه العملية هو التقليل من اظهار ال إي-كادهرين، بروتين الغشاء المسؤول عن التصاق الخلايا الظهارية وقطبيتها. (جينز وآخرون، 2008). التقليل من اظهار ال إي-كادهرين في سرطان الثدي وجد مرتبطا مع التقدم المرحلي ومقاومة العلاج. (كلوب وآخرون، 2010)
الزيادة في اظهار بعض عوامل النسخ مثل سنال، يحث عملية الانتقال. وهو يعمل من بين آخرين كقامع نسخي لجين ال إي-كادهرين. و محفز نسخ لجينات الطبيعة الوسيطية، وجينات الخلايا الجذعية السرطانية (تام وآخرون، 2013).
وجد أن تلك الزيادة في اظهار سنال في أورام الثدي مرتبطة مع العلامات الكلينيكوباثولوجية السيئة مثل ارتفاع درجة الورم أو مرحلته، والغدد الليمفاوية الإيجابية، والأورام النقيلة، وارتفاع مؤشرال كي أي 67، فضلا عن الأنواع الجينية العدوانية مثل الثلاثي-سلبي، وليومينال بي وهير-2 نيو متضخم . (ميغاهد إت آل، 2015)
ما إذا كان الارتباط بين التقليل من اظهار ال إي-كادهرين و الأورام الغازية متعددة المراكز / متعددة البؤر يعزى إلى عملية الانتقال المذكورة شارحا الطبيعة البيولوجية العدوانية لهذه الأورام وما إذا كان هناك فرق في شأن هذا الارتباط بين أورام الفصيص والقناة أو لا هو نقطة بحث مثيرة للاهتمام التي يمكن أن تكشف عن السيناريوهات المسببة للمرض والتي بدورها تفتح بوابات جديدة محتملة للعلاج لهذه الأورام العدوانية. وعلى حد علمنا، لم تتناول سوى القليل من الأبحاث هذا الموضوع.
أهداف البحث:
الاهداف الرئيسية للبحث كانت الكشف عن ما إذا كان الارتباط بين التقليل من اظهار ال إي-كادهرين و الأورام الغازية المتعددة يعزى إلى عملية الانتقال والكشف عن ما إذا كان هناك فرق في شأن هذا الارتباط بين أورام الفصيص والقناة أو لا و قد تم ذلك عن طريق:
1) مقارنة انتشار عملية الانتقال في السرطان الفصيصي الغازي و سرطان القنوات الغازي بشكل عام
2) مقارنة انتشار عملية الانتقال في مجموعة متعددة البؤر / متعددة المراكز بشكل عام وسرطان موحد البؤرة بشكل عام
3) مقارنة انتشار عملية الانتقال في مجموعات متعددة البؤر / متعددة المراكز مقابل سرطانات موحد البؤرة داخل كلا من مجموعتي السرطان الفصيصي الغازي و سرطان القنوات الغازي بشكل فردي وكذلك بين المجموعات الفرعية المقابلة.
4) لمقارنة انتشار التعبير عن ال إي كادهرين في السرطان الفصيصي الغازي متعدد البؤر / متعدد المراكز إلى سرطان القنوات الغازي متعدد البؤر / متعدد المراكز
5 لمقارنة انتشار التعبير عن ال إي كادهرين في السرطان الفصيصي الغازي موحد البؤرة إلى سرطان القنوات الغازي موحد البؤرة
6) ربط التعبير عن ال إي كادهرين إلى عملية الإي أم تي في كل من المجموعات الفرعية لدراسة
المنهجية و الادوات :
هذه دراسة بأثر رجعي ضمت 77 حالة تم استلامها بقسم الباثولوجي بمستشفيات جامعة عين شمس في الفترة ما بين 2012-2022 باستخدام الكتل الأرشيفية لأنسجة سرطان الثدي الغازي المثبتة بالفورمالين والمطمورة في البارفين الخاصة بالحالات, تم تصنيفها إلى ثلاث مجموعات:
• المجموعة الأولى: 34 حالة سرطان الفصيص الغازي (20 موحد البؤرة، 14 متعدد المراكز / متعدد البؤر)،
• المجموعة الثانية: 14 حالة سرطان الفصيص-القنوات المختلط الغازي (7 موحد البؤرة ، 7 متعدد المراكز / متعدد البؤر)
• المجموعة الثالثة: 29 حالة سرطان القنوات الغازي (13 موحد البؤرة ، 16 متعدد المراكز / متعدد البؤر)
معايير الانضمام للدراسة:
سرطان الثدي الغازي
لحالات مجموعة متعددة البؤر / متعددة المراكز تم تضمين الأورام المتعددة التي يمكن تميزها عن بعض بالعين المجردة فقط
لحالات الأورام ذو البؤرة الواحدة تم تضمين عينات استئصال الثدي الجذرية فقط لضمان عدم وجود بؤر أخرى في نفس الجانب
معايير الإقصاء من الدراسة:
سرطان غير غازي من دون عناصر غازية مرتبطة به
أورام متعددة لا يمكن تميزها بالعين المجردة
أورام متعددة التي ليست ناشئة من نفس الجانب
لحالات الأورام ذو البؤرة الواحدة تم اقصاء العينات الصغيرة للشك في عدم وجود بؤر أخرى في نفس الجانب
أنسجة الورم المتبقية لا تكفي للدراسة
خضعت جميع الحالات للتقييم الأولي من خلال:
(1) مراجعة سجل المرضى للبيانات بما في ذلك حجم الورم، المرحلة، وضع العقد الليمفاوية، حجم انتشار الورم، حالة المستقبلات الهرمونية،و الهير 2 و الكي أي 67 إذا كانت متوفرة
(2) مراجعة الشرائح المصبوغة المعتادة من أنسجة الورم: لتقييم النوع النسيجي، درجة ورم ، العناصر الغير غازية المصاحبة، وما إذا كان هناك غزوا للأوعية الدموية والليمفاوية.
ثم خضعت جميع الحالات إلى:
تقييم التعبير المناعي لل إي كادهرين
تقييم التعبير المناعي لل سنال
للصبغة المناعية تم تقطيع مقاطع بسمك من 4-5 ميكرون من الكتل الأرشيفية لأنسجة سرطان الثدي الغازي المثبتة بالفورمالين والمطمورة في البارفين ثم صبغها باستخدام الأجسام المضادة الأولية ضد البروتينات المراد قياسها، تليها الأجسام المضادة الثانوية والملون وأخيرا الهيماتوكسيلين
تم فحص الشرائح و تسجيل درجة اظهار كلا من ال اي-كادهرين و سنال حسب كمية الخلايا السرطانية الملونة و كذلك قوة اللون ثم مقارنة الدرجات في مجموعات الدراسة المختلفة متبوعة بالتحليل الإحصائى المناسب
الاعتبارات الأخلاقية:
- تم الحصول على موافقة لجنة أخلاقيات البحث العلمي في 2017 و كذلك استخدام رقم لكل حالة بدلا من الاسم للحفاظ على خصوصية المرضى
النتائج:
أظهر تحليل ال اي- كادهرين37.5 % تعبير سلبي ،و مثلهن تعبير منخفض ،و25% مع تعبير عالي في المجموعة أحادية البؤرة ، مقارنة بـ 37.8% نتيجة سلبية و35.1% تعبير منخفض ، و27٪ مع تعبير عالي في مجموعة الاورام المتعددة. و بذلك لم يكن هناك فرق كبير في التعبير عن ال اي -كادهرين فيما يتعلق بالتركيز لا في جميع الحالات (قيمة p: 0.97) ولا في كل من المجموعات الفرعية النسيجية (قيم p: 0.34 لـاورام القنوات ، 1.00 للمختلط ، 0.2 لـ لفصيصي). من ناحية أخرى ، كان تعبير عن سنال واسع النطاق في 64.86 % من الاورام المتعددة مقارنة بـ 42.5 % في حالة الأحادية البؤرة ، وكان هذا ذو دلالة إحصائية (قيمة p: 0.038).
الاستنتجات:
لا يبدو أن تقليل اظهار ال اي -كادهرين يساهم في تعدد اورام الثدي سواء كان فصيصيا ، أو مختلطًا أو من القنوات ، ومع ذلك يرتبط الإفراط في التعبير عن سنال بشكل كبير مع هذا التعدد و هذا يشير إلى أن عملية الانتقال من الطبيعة الظهارية الي الوسيطية قد تكون لها دور في تعدد اورام الثدي