الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 245 |  |  |
| | | from | 245 | | |
Abstract
1. مقدمة:
السرطان هو مرض العصر، وهو السبب الثاني للوفيات في جميع أنحاء العالم. يعتبر السرطان مرضًا معقدًا يتميز بنمو الخلايا وانقسامها وتكاثرها بشكل لا يمكن السيطرة عليه، كما ينطوي على غزو الأنسجة وانتشارها. تشمل عملية التسرطن تعديلات جينية تؤدي إلى الإفراط في التعبير عن الجينات المسرطنة وكبت الجينات الكابتة للورم. واحدة من أهم التحويرات غير الجينية هي تعديل الهيستون. يتم التأكيد على السرطان من خلال الإفراط في التعبير عن إنزيمات هيستون دياسيتيليز (HDAC)، والتي تلعب دورًا في تثبيط التعبير عن الجينات الكابتة للورم مثل p53، وفقدان لاصقية الخلايا، وفقدان التمايز. ولهذا السبب، يولي العديد من الباحثين اهتمامًا بتطوير مثبطات HDAC في السنوات الأخيرة لمكافحة السرطان ومقاومته. تسمح مثبطات HDAC بإعادة التعبير عن الجينات الكابتة للورم التي تحفز موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك، فإنها تحفز التمايز وتعطل دورة الخلية وتمنع تكوين الأوعية الدموية وهجرة الخلايا. بعد نجاح مثبطات HDAC في استهداف السرطان في المرحلتين السريريتين الأولى والثانية، تم الموافقة على بعضها من قبل إدارة الغذاء والدواء. وقد ألهمت هذه النتائج تركيز دراستنا على ابتكار مثبطات لانزيم الـ HDACs.
2. الهدف من البحث :
هدفنا في هذه الدراسة هو تصميم مثبطات HDACs جديدة تتميز بانتقائية محتملة تجاه أشكال إسوية معينة من HDAC . بناءً على مراجعة التراث ودراسات SAR ودراسات النمذجة الجزيئية، قمنا بتصميم وتوليف 16 مركبًا جديد كمثبطات HDAC جديدة تحتوي على ثلاث مجموعات مختلفة لربط الزنك، وتتمثل في الهيدروكساميت وأحماض الكربوكسيلات والأميدوكسيم.
3. الجزء العملي من الرسالة:
اشتملت الرسالة علي تحضير ستة عشر مركبًا وسيطًا غير مسجلين في المراجع العلمية، بالاضافة إلي أحد عشر مركبا وسيطة جديدة غير معروفة بالمراجع العلمية. و أخيرا تضمنت الدراسة تشييد و توصيف سبعة وعشرون مركبًا نهائيًا غير معروف بالمراجع العلمية، وقد تم إثبات صحة التركيب الكيميائي باستخدام تقنيات طيفية مختلفة.
كما تم تقييم المركبات المعينة بشكل بيولوجي لكل من النشاط المثبط للإنزيم والنشاط المضاد للتكاثر في المختبر. تم اختبارها لتحديد فعاليتها في مثبطات أشكال إسوية معينة من HDAC6 و7 و8 في شركة BPS Bioscience في الولايات المتحدة الأمريكية. بالإضافة إلى ذلك، تم فحص المركباًت في المعهد الوطني للسرطان (NCI) لتقييم نشاطها المضاد للتكاثر ضد خط الخلايا السرطانية NCI 60 بجرعة واحدة قدرها 10 ميكرومول.
4. النتائج و المناقشة:-
أظهرت مشتقات حمض الهيدروكساميك نشاطاً تثبيطياً قوياً ضد HDAC 6 و 8، مع انتقائية عالية تجاه الشكل الإسوي لـ HDAC6 حققت المركبات X وXIII و XXVII وXXXI نسب تثبيط بنسب 76% و87% و99% و94% على التوالي مقابل الأشكال الإسوية لـ HDAC 6 عند تركيز 10 ميكرومول. بينما حققت نسب تثبيط بنسب 86%، 46%، 93% و 42% على التوالي مقابل HDAC 8 . أظهرت تثبيطاً ضعيفاً جداً ضد الشكل الإسوي لـ HDAC 7 عند نفس التركيز. هذه النتائج الواعدة دفعتنا لإجراء اختبار IC50 لهذه النتائج المحتملة. بلغت قيمة IC50 لـ HDAC 6 لهذه المركبات 1076، 866.7، 71.67، و195.8 نانومول على التوالي، بينما بلغت قيمة IC50 لـ HDAC 8 2166 ، 11770، 719.7، و18630 نانومتر على التوالي. يعتبر المشتق الذي يعتمد على السلفوناميد (XXVII) الأكثر فعالية، مع انتقائية لـ HDAC 6 تفوق بمقدار 10 أضعاف تلك لـ HDAC 8. بالإضافة إلى ذلك، أظهر المركب XXIV تثبيطاً معتدلاً لـ HDAC 6 عند تركيز 10 ميكرومول ، حيث بلغت نسبة التثبيط 34% ضد HDAC 6. تشير هذه النتائج إلى أن المركبات X وXIII وXXVII وXXXI يمكن اعتبارها مركبات واعدة لتطوير فئة جديدة من مثبطات HDAC6 الانتقائية في المستقبل.
كما أظهرت النتائج أن متوسط نسبة النمو للخلايا تتراوح بين 108% و 56.7%. أظهر المركب XXVIII أعلى فعالية مثبطة للنمو ضد خطوط الخلايا المختلفة. بشكل عام، لوحظ أن مشتقات الإستر تظهر نشاطًا أفضل ضد الأورام مقارنة بمشتقات حمض الكربوكسيل وحمض الهيدروكسيميك.
أخيرًا، تمت محاولة الالتحام الجزيئي الشامل باستخدام برنامج Autodock Vina لاستكشاف وضع الارتباط للمركبات المصممة في الشكل الإسوي لـ HDAC 6 ، وذلك لتفسير أنشطتها المثبطة المقابلة. بالإضافة إلى ذلك، تم تنفيذ نموذج ADME باستخدام برنامج Accelrys Discover Studio لدراسة الخواص الكيميائية والحيوية للمركبات الكيميائي.