الفهرس 
CONCLUSION .......................................................................................Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 235 |  |  |
| | | from | 235 | | |
Abstract
الملخص العربي
يُعرّف السرطان بأنه انقسام الخلايا الغير منضبط والذي يؤدي الى انتشارها إلى الأنسجة الأخرى. وهو أيضا أحد الأسباب الرئيسية للوفاة.
غالبًا ما يواجه مرضى السرطان عدوى بكتيرية أو فطرية بسبب ضعف أجهزة المناعة لديهم نتيجة للعلاج الكيميائي. وبالتالي، هناك اهتمام كبير باكتشاف أدوية جديدة مضادة للسرطان تمتلك أيضًا خصائص مضادة للبكتيريا لمواجهة هذا التحدي.
تشمل عملية حدوث السرطان عدة تعديلات فوق جينية تستهدف بشكل أساسي إزالة مجموعة الأسيتيل من الهستونات والتي تمثل واحدة من أهم التعديلات فوق الجينية المسؤولة عن السرطان، وبالتالي فإن تصميم مثبطات انتقائية جديدة لإنزيمات نزع الأسيتيل من الهستونات (HDACIs) يعد هدفًا علاجيًا واعدًا.
تجذب المركبات غير الهيدروكسامية اهتمامًا واسعًا لكونها جزءًا من عدة مركبات نشطة بيولوجيًا، مما يجعلها بديلاً أكثر أمانًا واستقرارًا كيميائيًا للمركبات الهيدروكسامية. بالإضافة إلى السرطان والعدوى البكتيرية، تتناول الأبحاث استكشاف مركبات غير الهيدروكسامية لإمكانياتها في علاج حالات أخرى، بما في ذلك الأمراض العصبية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والاضطرابات الالتهابية. وبالنظر إلى هذه الفوائد، يستمر استكشاف المركبات غير الهيدروكسامية كمجال كبير من البحث، واعدًا باكتشاف علاجات جديدة وفعالة لمختلف الحالات الصحية.
في هذه الرسالة، تم تصميم وتشييد أربع سلاسل من مركبات الفا كيتو أميدية ومشتقاتها وتم أختبار المركبات المحضرة بالمعهد الوطني للسرطان (NCI) في الولايات المتحدة كمضادات للتكاثر ضد 60 خلية من خلايا السرطان عند جرعة واحدة قدرها 10 ميكرومولار. وأظهرت متوسط نسبة تثبيط النمو (GI%) تتراوح بين 0.7% إلى 88%. كانت المركبات Ⅱj و Ⅲb و Ⅲc هي الأكثر نشاطًا، حيث أظهرت تثبيطًا بارزًا لنمو الخلايا ضد الخلايا المختبرة) متوسط GI% يتراوح بين 70.65 إلى 87.97( عند جرعة واحدة (10 ميكرومولار) وتم أختبار المركبات التي أظهرت نشاطا ملحوظا لمدى الجرعات الخمسة.
بالإضافة إلى ذلك، تم أختبار جميع المركبات المشيدة ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام +ve والسالبة لصبغة جرام جرام -ve باستخدام اختبارات انتشار الأجار القياسية. كما تم اختبار المركبات ذات النشاط المثبط الواعد ضد المكورات العنقودية الذهبية (S. aureus) بشكل إضافي باستخدام طريقة broth dilution لتحديد التركيز المثبط الأدنى.(MIC) أشارت النتائج إلى أن المركبات الأكثر فاعلية تنتمي إلى سلسلة الألفا-كيتوأميد وكانت فعالة ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام. وكانت المركبات Ⅱi وⅡk هي الأكثر وعدًا بتركيز مثبط أدنى قدره 39.06 ميكروغرام/مل ضد المكورات العنقودية الذهبية ATCC 6538 ، و156.25 و78.13 ميكروغرام/مل على التوالي ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين .(MRSA) كان المركب Ⅱg هو الأقوى ضد العزلة السريرية لـ MRSA بتركيز مثبط أدنى قدره 78.0 ميكروغرام/مل.
علاوة على ذلك، تم إجراء الارساء الجزيئي باستخدام برنامج البيئة التشغيلية الجزيئية (MOE) للتحقيق في وضعية ارتباط المركبات المصممة في إيزوإنزيم نزع الأسيتيل من الهستونات 2 .(HDAC2) وأخيرًا، تم إجراء دراسة الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME) باستخدام SwissADME للتنبؤ بالخصائص الفيزيائية الكيميائية المتوقعة لكل مركب نهائي.
الملخص العربي
يُعرّف السرطان بأنه انقسام الخلايا الغير منضبط والذي يؤدي الى انتشارها إلى الأنسجة الأخرى. وهو أيضا أحد الأسباب الرئيسية للوفاة.
غالبًا ما يواجه مرضى السرطان عدوى بكتيرية أو فطرية بسبب ضعف أجهزة المناعة لديهم نتيجة للعلاج الكيميائي. وبالتالي، هناك اهتمام كبير باكتشاف أدوية جديدة مضادة للسرطان تمتلك أيضًا خصائص مضادة للبكتيريا لمواجهة هذا التحدي.
تشمل عملية حدوث السرطان عدة تعديلات فوق جينية تستهدف بشكل أساسي إزالة مجموعة الأسيتيل من الهستونات والتي تمثل واحدة من أهم التعديلات فوق الجينية المسؤولة عن السرطان، وبالتالي فإن تصميم مثبطات انتقائية جديدة لإنزيمات نزع الأسيتيل من الهستونات (HDACIs) يعد هدفًا علاجيًا واعدًا.
تجذب المركبات غير الهيدروكسامية اهتمامًا واسعًا لكونها جزءًا من عدة مركبات نشطة بيولوجيًا، مما يجعلها بديلاً أكثر أمانًا واستقرارًا كيميائيًا للمركبات الهيدروكسامية. بالإضافة إلى السرطان والعدوى البكتيرية، تتناول الأبحاث استكشاف مركبات غير الهيدروكسامية لإمكانياتها في علاج حالات أخرى، بما في ذلك الأمراض العصبية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والاضطرابات الالتهابية. وبالنظر إلى هذه الفوائد، يستمر استكشاف المركبات غير الهيدروكسامية كمجال كبير من البحث، واعدًا باكتشاف علاجات جديدة وفعالة لمختلف الحالات الصحية.
في هذه الرسالة، تم تصميم وتشييد أربع سلاسل من مركبات الفا كيتو أميدية ومشتقاتها وتم أختبار المركبات المحضرة بالمعهد الوطني للسرطان (NCI) في الولايات المتحدة كمضادات للتكاثر ضد 60 خلية من خلايا السرطان عند جرعة واحدة قدرها 10 ميكرومولار. وأظهرت متوسط نسبة تثبيط النمو (GI%) تتراوح بين 0.7% إلى 88%. كانت المركبات Ⅱj و Ⅲb و Ⅲc هي الأكثر نشاطًا، حيث أظهرت تثبيطًا بارزًا لنمو الخلايا ضد الخلايا المختبرة) متوسط GI% يتراوح بين 70.65 إلى 87.97( عند جرعة واحدة (10 ميكرومولار) وتم أختبار المركبات التي أظهرت نشاطا ملحوظا لمدى الجرعات الخمسة.
بالإضافة إلى ذلك، تم أختبار جميع المركبات المشيدة ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام +ve والسالبة لصبغة جرام جرام -ve باستخدام اختبارات انتشار الأجار القياسية. كما تم اختبار المركبات ذات النشاط المثبط الواعد ضد المكورات العنقودية الذهبية (S. aureus) بشكل إضافي باستخدام طريقة broth dilution لتحديد التركيز المثبط الأدنى.(MIC) أشارت النتائج إلى أن المركبات الأكثر فاعلية تنتمي إلى سلسلة الألفا-كيتوأميد وكانت فعالة ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام. وكانت المركبات Ⅱi وⅡk هي الأكثر وعدًا بتركيز مثبط أدنى قدره 39.06 ميكروغرام/مل ضد المكورات العنقودية الذهبية ATCC 6538 ، و156.25 و78.13 ميكروغرام/مل على التوالي ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين .(MRSA) كان المركب Ⅱg هو الأقوى ضد العزلة السريرية لـ MRSA بتركيز مثبط أدنى قدره 78.0 ميكروغرام/مل.
علاوة على ذلك، تم إجراء الارساء الجزيئي باستخدام برنامج البيئة التشغيلية الجزيئية (MOE) للتحقيق في وضعية ارتباط المركبات المصممة في إيزوإنزيم نزع الأسيتيل من الهستونات 2 .(HDAC2) وأخيرًا، تم إجراء دراسة الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME) باستخدام SwissADME للتنبؤ بالخصائص الفيزيائية الكيميائية المتوقعة لكل مركب نهائي.
الملخص العربي
يُعرّف السرطان بأنه انقسام الخلايا الغير منضبط والذي يؤدي الى انتشارها إلى الأنسجة الأخرى. وهو أيضا أحد الأسباب الرئيسية للوفاة.
غالبًا ما يواجه مرضى السرطان عدوى بكتيرية أو فطرية بسبب ضعف أجهزة المناعة لديهم نتيجة للعلاج الكيميائي. وبالتالي، هناك اهتمام كبير باكتشاف أدوية جديدة مضادة للسرطان تمتلك أيضًا خصائص مضادة للبكتيريا لمواجهة هذا التحدي.
تشمل عملية حدوث السرطان عدة تعديلات فوق جينية تستهدف بشكل أساسي إزالة مجموعة الأسيتيل من الهستونات والتي تمثل واحدة من أهم التعديلات فوق الجينية المسؤولة عن السرطان، وبالتالي فإن تصميم مثبطات انتقائية جديدة لإنزيمات نزع الأسيتيل من الهستونات (HDACIs) يعد هدفًا علاجيًا واعدًا.
تجذب المركبات غير الهيدروكسامية اهتمامًا واسعًا لكونها جزءًا من عدة مركبات نشطة بيولوجيًا، مما يجعلها بديلاً أكثر أمانًا واستقرارًا كيميائيًا للمركبات الهيدروكسامية. بالإضافة إلى السرطان والعدوى البكتيرية، تتناول الأبحاث استكشاف مركبات غير الهيدروكسامية لإمكانياتها في علاج حالات أخرى، بما في ذلك الأمراض العصبية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والاضطرابات الالتهابية. وبالنظر إلى هذه الفوائد، يستمر استكشاف المركبات غير الهيدروكسامية كمجال كبير من البحث، واعدًا باكتشاف علاجات جديدة وفعالة لمختلف الحالات الصحية.
في هذه الرسالة، تم تصميم وتشييد أربع سلاسل من مركبات الفا كيتو أميدية ومشتقاتها وتم أختبار المركبات المحضرة بالمعهد الوطني للسرطان (NCI) في الولايات المتحدة كمضادات للتكاثر ضد 60 خلية من خلايا السرطان عند جرعة واحدة قدرها 10 ميكرومولار. وأظهرت متوسط نسبة تثبيط النمو (GI%) تتراوح بين 0.7% إلى 88%. كانت المركبات Ⅱj و Ⅲb و Ⅲc هي الأكثر نشاطًا، حيث أظهرت تثبيطًا بارزًا لنمو الخلايا ضد الخلايا المختبرة) متوسط GI% يتراوح بين 70.65 إلى 87.97( عند جرعة واحدة (10 ميكرومولار) وتم أختبار المركبات التي أظهرت نشاطا ملحوظا لمدى الجرعات الخمسة.
بالإضافة إلى ذلك، تم أختبار جميع المركبات المشيدة ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام +ve والسالبة لصبغة جرام جرام -ve باستخدام اختبارات انتشار الأجار القياسية. كما تم اختبار المركبات ذات النشاط المثبط الواعد ضد المكورات العنقودية الذهبية (S. aureus) بشكل إضافي باستخدام طريقة broth dilution لتحديد التركيز المثبط الأدنى.(MIC) أشارت النتائج إلى أن المركبات الأكثر فاعلية تنتمي إلى سلسلة الألفا-كيتوأميد وكانت فعالة ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام. وكانت المركبات Ⅱi وⅡk هي الأكثر وعدًا بتركيز مثبط أدنى قدره 39.06 ميكروغرام/مل ضد المكورات العنقودية الذهبية ATCC 6538 ، و156.25 و78.13 ميكروغرام/مل على التوالي ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين .(MRSA) كان المركب Ⅱg هو الأقوى ضد العزلة السريرية لـ MRSA بتركيز مثبط أدنى قدره 78.0 ميكروغرام/مل.
علاوة على ذلك، تم إجراء الارساء الجزيئي باستخدام برنامج البيئة التشغيلية الجزيئية (MOE) للتحقيق في وضعية ارتباط المركبات المصممة في إيزوإنزيم نزع الأسيتيل من الهستونات 2 .(HDAC2) وأخيرًا، تم إجراء دراسة الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME) باستخدام SwissADME للتنبؤ بالخصائص الفيزيائية الكيميائية المتوقعة لكل مركب نهائي.