الفهرس 
Development, anatomy, and histology of the thyroid glandOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 181 |  |  |
| | | from | 181 | | |
Abstract
Glycoprotein A repetitions predominant (GARP) is a novel trans-membrane protein, highly expressed on the surface of regulatory T cells (Tregs). Tregs are a subset of immunosuppressive T-lymphocytes that play a major role in inhibiting antitumor immune response. Many studies documented increased GARP expression in various tumors. Our study was designated to evaluate the immunohistochemical (IHC) expression of GARP in differentiated thyroid carcinomas and their tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in comparison to its expression in other benign and low-risk lesions and to assess the potential diagnostic role of GARP IHC expression in different thyroid lesions.
Material and methods: Sixty-nine cases of different thyroid lesions subgrouped into: 37 cases of malignant thyroid neoplasms, 25 cases of benign thyroid lesions and 7 cases of low-risk neoplasms collected from pathology department laboratories of Ain shams university hospitals during the period from January 2017 to December 2021 and stained immunohistochemically for GARP. IHC expression of GARP was evaluated in thyroid epithelial cells and TILs. The expression of GARP was correlated with the different clinicopathological parameters.
Results: GARP expression discloses significant statistical difference between the three studied groups (p<0.001). High GARP expression was detected in 89.19% of the malignant cases and in 28.57% of low-risk neoplasms, while all benign lesions exhibited low GARP expression. No statistically significant correlation was detected between GARP expression and patient’s age or sex, as well as tumor focality, extrathyroid extension, and cervical lymph node metastasis (MTs). High GARP expression of TILs was detected in 60% of the malignant cases. Synchronous high GARP expression in tumor tissue and in the surrounding TILs was detected in 63.16% of the malignant cases yet, this result didn’t reach statistical significance.
Conclusion: GARP is a marker of Tregs, whose high expression is increased in malignant over benign and low-risk lesions. It might be a potential novel target for anticancer immunotherapy.
يعد سرطان الغدة الدرقية هو أكثر الأوارم الخبيثة إصابةً للغدد الصماء وقد إزداد معدل الإصابة به بسرعة كبيرة في جميع أنحاء العالم وفي مصر. و على الرغم من أن العديد من التغييرات الجينية والعوامل البيئية قد شاركت في حدوث سرطان الغدة الدرقية إلا إن المسبب الرئيسي الدقيق لهذ الورم لم يتم تحديده بعده.
الخلايا التائية التنظيمية هي مجموعة فرعية من الخلايا الليمفاوية التائية المثبطة للمناعة التي تلعب دوراً رئيسياً في الهروب المناعي وقمع استجابة الجسم المناعية المضادة للأورام. كشفت العديد من الدراسات مؤخرا أن تنشيط أو تعزيز وظيفة الخلايا التائية التنظيمية هي إحدي الآليات الرئيسية التي يتجنب بها السرطان هجمات الجسم المناعية ضده من خلال طرق مختلفة متعددة. ولذلك يعد تنشيط هذه الخلايا التائية التنظيمية إستراتيجية فعالة من إستراتيجيات العلاج المناعي المستخدم ضد الأورام ولكن لا يزال التطبيق العملي لها محدود.
البروتين السكري التكرار السائد أ GARP هو عبارة عن بروتين عابر لغشاء الخلية موجود بصورة كبيرة علي سطح مجموعات محددة من الخلايا التائية التنظيمية فهذا البروتين عادة ما يقوم بتنشيط بروتين ال FOXP3 وتنشيط TGF-β الكامن علي سطح الخلايا التائية التنظيمية مما يعزز من الدور التثبيطي لهذه الخلايا.
ذكرت بعض الدراسات السابقة أنه تم العثور علي GARP بشكل مفرط في خلايا بعض أنواع الأورام الخبيثة ومنها علي سبيل المثال تلك التي تصيب الثدي والقولون والمعدة والرئة والأورام الدبقية في المخ والأورام اللحمية العظمية والورم الميلانيني الخبيث الأولي. ولكن على حد علمنا، قامت ورقة بحثيه واحدة فقط بتقييم هذا البروتين في سرطان الغدة الدرقية.
بسبب كل ما سلف ذكره كان هدفنا من هذ العمل هو تقييم التعبير المناعي الكيميائي ل GARP في سرطانات الغدة الدرقية المتباينة والخلايا الليمفاوية المتسللة للورم مقارنةً بتعبيره في الآفات الحميدة والمنخفضة الخطورة الأخرى وتقييم الدور التشخيصي المحتمل لهذا البروتين في آفات الغدة الدرقية المختلفة.
في هذه الدراسة تم تجميع تسع وستين حالة من آفات الغدة الدرقية المختلفة وتم تقسيمها إلي37حالة من أورام الغدة الدرقية الخبيثة، و 25 حالة من آفات الغدة الدرقية الحميدة و 7 حالات من الأورام منخفضة الخطورة وصبغها كيميائياً مناعياً ل GARP ثم بعد ذلك تم تقييم التعبير المناعي لGARP في خلايا الغدة الدرقية وأيضا في الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم. وفي النهاية تم دراسة الإرتباط الإحصائي بين التعبير المناعي ل GARP والمعلمات الإكلينيكية الباثولوجية المختلفة.
كان متوسط عمر المرضى في المجموعات الخبيثة والحميدة ومنخفضة الخطورة 45.35 و35.2 و33.71 سنة على التوالي، وكانت نسبة غلبة الإناث بين المرضي 59.46% و88% و71.43% على التوالي.
كان متوسط حجم الورم في المجموعات الخبيثة والحميدة ومنخفضة الخطورة 4.04 و4.23 و2.84 سم على التوالي.
معظم الأورام الخبيثة كانت وحيدة البؤرة (70.27%). تم إثبات إمتداد الورم الخبيث إلي خارج الغدة الدرقية في 29.7% من الحالات. تم إجراء عملية تشريح الرقبة وثبوت انتشار الورم الخبيث إلي العقد الليمفاوية العنقية في 52.17% من الحالات.
تم العثور علي علاقة ذات دلالة إحصائية بين المجموعات الخبيثة والحميدة فيما يتعلق بعمر المرضى وجنسهم، حيث أن المرض في المجموعة الحميدة كان أكثر إنتشاراً بين النساء وفي السن المبكرة.
تم إكتشاف إرتفاع التعبير المناعي ل GARP في 89.19% من الأورام الخبيثة (88% من حالات سرطان الغدة الدرقية الحليمي و91.67% من حالات سرطان الغدة الدرقية الجريبي)، وعلي الصعيد الأخر، أظهرت جميع آفات الغدة الدرقية الحميدة بما في ذلك حالات التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو، والتضخم العقدي، والورم الحميد الجريبي إنخفاض تعبير GARP المناعي.
تم إكتشاف إرتباط ذو دلالة إحصائية عالية (0.001 p ˂) فيما يتعلق بتعبير GARP المناعي في التمييز بين الآفات الخبيثة والحميدة، وأظهرت حساسية 89.2%، ونوعية 100%، ودقة تشخيصية 93.5%. وبحساب النتيجة المجمعة لتعبير GARP بين المجموعتين وجد أن القيمة القطعية > 3 والدقة التشخيصية تصل إلي 99.1٪.
كشفت دراستنا أيضًا عن وجود علاقة ذات دلالة إحصائية فيما يتعلق بتعبير GARP بين المجموعات الخبيثة مقابل المجموعات منخفضة الخطورة وبين المجموعات منخفضة الخطورة مقابل المجموعات الحميدة. تم العثور على تعبير GARP مرتفع في 28.57% من المجموعة منخفضة الخطورة مع قيمة قطعية >6 لتمييزه عن المجموعة الخبيثة وبدقة تشخيصية 92.7% و تم العثور علي قيمة قطعية >2 لتمييزه عن المجموعة الحميدة وبدقة تشخيصية 80.6%.
تم إكتشاف زيادة طفيفة في تعبير GARP في حالات سرطان الغدة الدرقية الحليمي الكلاسيكي المنتشر إلي العقد الليمفاوية العنقية مقارنة بالحالات ذات العقد الليمفاوية السلبية، لكن هذه النتائج لم تصل إلى قيمة إحصائية مؤثرة.
لم يتم اكتشاف فروق ذات دلالة إحصائية فيما يتعلق بتعبير GARP بين حالات سرطان الغدة الدرقية الحليمي مقابل سرطان الغدة الدرقية الجريبي وبين حالات النوع الكلاسيكي مقابل النوع الجريبي من سرطان الغدة الدرقية الحليمي.
لم يتم التوصل إلي أي علاقة ذات دلالة إحصائية بين تعبيرGARP المناعي وعمر المريض أو جنسه، بالإضافة إلى عدد بؤر الورم أو إمتداد الورم إلي خارج حدود الغدة الدرقية.
لم يتم إكتشاف أي إرتباط ذو دلالة إحصائية بين تعبير GARP وحجم الورم في المجموعات الخبيثة مقابل الحميدة بينما تم إكتشاف إرتباط كبير في المجموعة منخفضة الخطورة، حيث إرتبط حجم الورم الأصغر بتعبير GARP أعلي.
تم رصد الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم في حوالي نصف عدد الحالات الخبيثة (54.1٪)، وأظهرت هذه الخلايا تعبير مناعي عالي ل GARP في 60٪ من الحالات. تم إكتشاف تعبير مناعي عالي متزامن ل GARP في أنسجة الورم و في الخلايا الليمفاوية المتسللة المحيطة به في 63.16% من الحالات الخبيثة ، ولكن هذه النتائج لم تصل إلي دلالة إحصائية مؤثرة.
في دراستنا، أظهرت جميع حالات التضخم العقدي وإلتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو تعبيرًا مناعياً منخفضًا ل GARP في الخلايا اللمفاوية المرتشحة في أنسجتهم.
تدعم النتائج التي توصلنا إليها نتائج الدراسات السابقة التي تؤكد أن GARP هو علامة مميزة للخلايا التائية التنظيمية ، والذي يزداد تعبيره المناعي في الأورام الخبيثة عن الآفات الحميدة ومنخفضة الخطورة. توصي دراستنا باستخدام صبغة GARP المناعية الكيميائية للتفرقة بين الأورام الخبيثة ونظيراتها من الحميدة ومنخفضة الخطورة ذات السمات النسيجية المربكة، ونوصي بإجراء مزيد من الدراسات حول استخدام ترياق GARP أملاً في إستخدامه كعلاج مناعي مستهدف