الفهرس 
General IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 144 |  |  |
| | | from | 144 | | |
Abstract
الأظافر البشرية ليست فقط وسيلة للوقاية والتجميل ، ولكنها أيضا بمثابة طريق بديل لتوصيل الأدوية، وخاصة في أمراض الأظافر مثل الفطار الظفري أو الصدفية. الفطار الظفري هو عدوى فطرية تمثل ٩٠٪ من إصابات الأظافر في جميع أنحاء العالم وتسببها الفطريات الجلدية. وتعتبر الفطريات الشعروية الحمراء هي العامل المسبب الأكثر انتشارا لمرض الفطار الظفري.يتسم العلاج الفموي لأمراض الأظافر الفطرية بالآثار الجانبية والتفاعلات الدوائية، في حين أن فعالية العلاج الموضعي محدودة بسبب انخفاض النفاذية عبر الظفر. لذلك فإن العلاج الناجح لعدوى الأظافر، يجب أن يخترق فيه الدواء النشط الطبقة الكيراتينية الكثيفة للظفر ويصل إلى الطبقات العميقة.تم استخدام بعض الاستراتيجيات لتحسين نفاذية الأظافر للأدوية الموضعية كاستخدام معززات النفاذية مثل الإن- أستيل سيستيين أو استخدام المواد المحللة لطبقة الأظافر القرنية مثل اليوريا و حمض الساليسيليك أو استخدام تقنيات مثل الإرحال الأيوني. ويعتبر استخدام تكنولوجيا النانو أحد الوسائل الناجحة لتعزيز نفاذية الأظافر للأدوية الموضعية من خلال تقديم الدواء في حجم النانو، وتوفير الإنطلاق المحكم والبطيئ للدواء من جسيمات النانو. كما توصلت العديد من الدراسات على أن صياغة الأدوية المضادة للميكروبات في نظام نانومتري مناسب فإنه يقلل من التركيز المثبط الأدنى للدواء مما يحسن من أدائه.الكبسولات النانومترية البوليمرية هي جسيمات حويصلية نانومترية تتكون من غلاف من البوليمر يحيط بتجويف داخلي يحتوي على الدواء الفعال، كا يمكن أن تحتفظ الكبسولات النانومترية البوليمرية أيضا بالمادة الفعالة على أسطحها أو تحتويها داخل الغشاء البوليمري.عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك هو بوليمر اصطناعي معتمد من قبل منظمة الغذاء والدواء لاستخدامه في مختلف التطبيقات الطبية والصيدلانية بما في ذلك استخداماته في توصيل الأدوية. ويعتبر النوع (٥٠ : ٥٠ ) من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك هو الأكثر استخداما وانتشارا ً وذلك لسرعة تحلله. وبناءً عليه، فقد تم استخدام هذا النوع من البوليمر على نطاق واسع كنظام فعال لتوصيل الدواء و تعزيز النشاط البيولوجي له، وذوبانه في الماء، بالإضافة إلى تحسين الإتاحية الحيوية لمختلف الأدوية. يعتبر الشكل الصيدلاني للدواء المضاد للفطريات عاملاً مهماً لتحسين توصيل الدواء من خلال الأظافر. لذلك، يعتبر طلاء الأظافر القابل للذوبان في الماء مثل طلاء الهيدروكسي بروبيل كيتوزان مثالاً جيداً على الشكل الصيدلاني الفعال حيث يوفر التصاقاً قوياً بطبقة الظفر الخارجية نتيجة لانجذابه العالي تجاه المادة الكيراتينية المكونة للأظافر بالإضافة إلى كفاءة ترطيبه للظفر والتي بدورها تحسن من تغلغل المادة الفعالة خلال الأظافر.السيكلوبيروكس هو دواء موضعي واسع المجال مضاد للفطريات، كما أن له تأثيرًا مضادًا للبكتيريا بالإضافة إلى فعاليته كمضاد للاتهابات. ويتوفر حمض السيكلوبيروكس وملح السيكلوبيروكس أولامين في العديد من الأشكال الصيدلانية الموضعية والتي تستخدم على الجلد والأظافر بالإضافة إلى استخدامه في المهبل. ويعتبر طلاء الأظافر الذي يحتوي على حمض السيكلوبيروكس بتركيز ٨٪ الشكل الصيدلاني الأكثر استخداماً على نطاقٍ واسعٍ في علاج الفطار الظفري وذلك لفعاليته كمضاد للفطريات وأمانه مقارنةً بالمستحضرات التجارية الأخرى المتاحه لعلاج أمراض الأظافر الفطرية.وبناءً على ما سبق ، فإن الهدف من هذه الدراسة هو محاولة تقليل جرعة دواء السيكلوبروكس في طلاء الأظافر االتقليدي مع الاحتفاظ بالفعالية الكاملة للدواء في علاج حالات الفطار الظفري الخفيفه والمتوسطه.كما تهدف هذه الدراسة أيضاً لتعزيز فعالية السيكلوبيروكس كمضاد للفطريات وتحسين نفاذيته من خلال الأظافر وتوفير الإنطلاق المحكم والمستمر له من الكبسولات النانومترية البوليمرية على مدى فترات طويلة، علاوةً على تعزيز امتثال المريض للعلاج الموضعي وأيضاً تقليل تكلفة العلاج الفعلية.لذلك، فقد تم استخدام عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك (٥٠ : ٥٠ ) لصياغة كبسولات نانومترية بوليمرية من دواء السيكلوبيروكس. أيضا ، تم إعداد طلاء الأظافر القابل للذوبان في الماء من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان للصياغة المختارة من الكبسولات النانومترية البوليمرية للسيكلوبيروكس وذلك لتعزيز مزايا النظام النانومتري المحضر من خلال الخصائص المميزة المضادة للفطريات للهيدروكسي بروبيل كيتوزان بالإضافة لقدرته على ترطيب الأظافر وتحسين النفاذية.ولتحقيق الأهداف المطلوبة، فإن هذه الرسالة تشمل الفصلين التاليين:الفصل الأول: صياغة وتقييم وتحسين كبسولات النانو من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك المحملة بدواء السيكلوبيروكس وطلاء الأظافر من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان المحتوي عليها.الفصل الثاني: تقييم الترطيب ونفاذية الدواء عبر الأظافر والفعالية لميكروبيولوجية لطلاء أظافر الهيدروكسي بروبيل كيتوزان للصياغة المختاره من كبسولات النانو لعديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك المحملة بدواء السيكلوبيروكس.الفصل الأول صياغة وتقييم وتحسين كبسولات النانو من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك المحملة بدواء السيكلوبيروكس وطلاء الأظافر من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان المحتوي عليها.تناول العمل في هذا الفصل صياغة كبسولات النانو من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك المحملة بدواء السيكلوبيروكس باستخدام النوع (٥٠ : ٥٠ ) من البوليمر من خلال طريقة الترسيب النانومتري.كما تم تقييم الصياغات المحضره واستخدام التصميم المعاملي الكامل (٣٢) لدراسة تأثير ثلاثة متغيرات مستقلة مختلفة بما في ذلك نوع البوليمر وكميته ونوع المثبت للطور العضوي المحب للدهون على استجابات مختلفه تشمل نسبة احتباس الدواء وحجم الجسيمات ومعامل تعدد الانتشار وجهد زيتا. كما تم دراسة شكل الصياغة المحسنة المختارة من قبل التصميم المعاملي الكامل (٣٢) باستخدام المجهرالإلكتروني الماسح والنافذ. ثم تم استخدام هذه الصياغة المحسنة في تحضير طلاء الأظافر القابل للذوبان في الماء المعد من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان كصياغة نهائية، وكلاهما خضع لتجربة الإنطلاق المعملي وكذلك تقييم درجة الحموضة واللزوجة النسبية بالإضافة إلى دراسة ثبات التخزين على مدى ثلاثة أشهر عند درجتي حرارة الثلاجة (٥ ± ١ درجة مئوية) والغرفة (٢٥ ± ٢ درجة مئوية /٦٠ رطوبة نسبية ± ٥ في المائة).وقد تم التوصل إلى النتائج التالية:أ-تم تحضير كبسولات النانو من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك المحملة بدواء السيكلوبيروكس بنجاح بواسطة تقنية الترسيب النانومتري باستخدام ١٠ مجم من الدواء ونوعين من مثبتات الطور العضوي التي تشمل (لايبويد إس ٧٥ وسبان ٦٠( بالإضافة لنوعين من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك(٥٠ : ٥٠ ) متعدد الكتلة الجزيئية ( ٢ أ و ٤ أ ) بكميتين مختلفتين ( ٧٥ مجم و ١٠٠ مجم ).ب-كان التصميم المعاملي الكامل (٣٢) القائم على نوع البوليمر وكميته ونوع مثبت الطور العضوي كمتغيرات مستقلة للصياغة دليلاً ناجحاً لتحديد التفاعلات بين المتغيرات المستقلة المختبرة وآثارها على استجابات عملية الصياغة كمياً وكذلك لتحديد الصياغة المحسنة المختارة بأعلى معامل استحسان.ت-تراوحت النسبة المئوية لانحباس الدواء داخل الكبسولات النانومترية البوليمرية المعده من ٦٩,٣٣ ± ١,١٦ ٪ إلى ٩٠,٥٧ ± ٠,٩٨ ٪.ث-تمتلك الكبسولات النانومترية البوليمرية المحضرة حجم جسيمي نانومتري يتراوح بين ١٧٤,٧٧ ± ٧,٩١ نانومتر إلى ٢٩٠,٦ ± ١١,١٨ نانومتر ومعامل تعدد انتشار أقل من ( ٥ ,٠).ج- أظهرت نتائج جهد زيتا للكبسولات النانومترية البوليمرية المحضرة وجود شحنه سالبة على الجسيمات تتراوح قيمتها بين - ٣٣,٩٧ ± ٣,٦٤ ميللي فولت إلى -٥٢,٢٧ ± ٠,٤٠ ميللي فولت، وتعتبر الشحنه السالبة المتاحة على سلاسل عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك سبباً في جهد زيتا السالب للجسيمات.ح-استنادًا إلى قياسات حجم الجسيمات ومعامل تعدد الانتشار وجهد زيتا بالإضافة لنسبة انحباس الدواء، فقد تم اختيار الصياغة المحسنة ( إف ٣ ) بمساعدة التصميم المعاملي الكامل (٣٢) المطبق لكونها الصياغة ذات معامل الاستحسان الأعلى ( ٠,٩٥٩)، وتم إعداد هذه الصياغة باستخدام ١٠٠ مجم من عديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك (٥٠ : ٥٠ ) من النوع ( ٢ أ ) ومثبت الطور العضوي المحب للدهون (لايبويد إس ٧٥)، حيث تميزت هذه الصياغة بالحجم الجسيمي الأصغر (١٧٤,٧٧ ± ٧,٩١ نانومتر)، ومعامل تعدد الانتشار بقيمة تبلغ ٠,٣٣ ± ٠,٠٥ وأعلى جهد زيتا ( - ٥٢,٢٧ ± ٠,٤٠ ميللي فولت)، بالإضافة لنسبة انحباس الدواء الأعلى ( ٩٠,٥٧ ± ٠,٩٨ في المائة).خ-أظهر المجهر الإلكتروني النافذ كروية كبسولات النانو البوليمرية للصياغة المختارة والتى ظهرت بحجم نانومتري متفقاً مع قياسات حجم الجسيمات المسبق كما ظهرت محاطة بطبقة من البوليمر.د- تم استخدام الصياغة المختارة ( إف٣ ) بنجاح في إعداد طلاء الأظافر من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان (إل ٣) ليتم تقييمه في الفصل الثاني.ذ-بالمقارنة مع معلق لسيكلوبيروكس في الماء منزوع الأيونات المزدوج ومحلوله المائي في التويين ٢٠ بنسبة ١٪ المستخدمين كتحضيرات مرجعية، أظهر كلٌ من إف ٣ و إل ٣ نمط إنطلاق معملي ثنائي الطور يبدأ بمرحلة إنطلاق سريع يليها مرحلة إنطلاق تدريجية.ر-أظهر التحليل الرياضى لنتائج معدل الإنطلاق المعملى أن إنطلاق السيكلوبيروكس من كبسولات النانو البوليمرية المحضرة يتبع نموذج الدرجة الأولى الذي يشير إلى إنطلاق الدواء بالانتشارالمحكم خلال مرحلتي الإنطلاق عند كلتا درجتي الحموضه لوسط الإنطلاق.ز-أظهركل من إف ٣ و إل ٣ قيم حموضة منخفضة تبلغ ٣,٤٦ ± ٠,٠١ و ٣,٩٧ ± ٠,١٥ على التوالي، ربما بسبب تأين المجموعات الحمضية في سلسلة البوليمر.س- بلغ متوسط اللزوجة النسبية لإف ٣ ١,٢ ± ٠,٠١ سنتيبواز في حين كانت هذه القيمة أعلى في حالة الطلاء (إل ٣) حيث بلغت ٤,٢٣ ± ٠,٠٦ سنتيبواز وذلك نتيجةً لإضافة الهيدروكسي بروبيل كيتوزان كعامل سماكة مكون لطبقة الطلاء القابل للذوبان في الماء.ش-أظهرت الصياغة المحسنة المختارة ( إف٣ ) والطلاء المحتوي عليها ( إل٣ ) استقراراً وثباتاً أعلى في درجة حرارة الثلاجة مقارنةً بدرجة حرارة الغرفة خلال فترة التخزين المختبرة مع تفوق الطلاء على الكبسولات النانومترية البوليمرية بسبب اللزوجة المرتفعة للطلاء والتي قد تعيق تجمع الجسيمات وترسيبها.الفصل الثاني تقييم الترطيب ونفاذية الدواء عبر الأظافر والفعالية الميكروبيولوجية لطلاء أظافر الهيدروكسي بروبيل كيتوزان للصياغة المختاره من كبسولات النانو لعديد الجزيئات من حمض اللبنيك والجليكوليك المحملة بدواء السيكلوبيروكس.تهدف التجارب في هذا الفصل إلى التحقق من قدرة طلاء الأظافر القابل للذوبان في الماء المعد من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان للصياغة المختارة من كبسولات النانو البوليمريه لدواء السيكلوبيروكس كصياغة نهائية على ترطيب الأظافر وتعزيز نفاذية الدواء من خلال طبقة الظفر باستخدام قصاصات أظافر بشرية في هاتين التجربتين. وكذلك قد تم تقييم فعاليته الميكروبيولوجية كمضاد للفطريات ضد فطريات الشعروية الحمراء التي تعتبر المسبب الأكثر انتشاراً لمرض الفطار الظفري وذلك من خلال تحديد التركيز المثبط الأدنى لدواء السيكلوبيروكس في كلتا الصياغتين النانومتريتين ( الكبسولات النانومترية البوليمرية والطلاء المحتوي عليها)، وقياس قطر دائرة التثبيط لنمو الشعروية الحمراء من قبل طلاء الأظافر المحضر ومقارنته بمحلول السيكلوبيروكس، وأخيراً تم دراسة الفعالية العلاجية للطلاء المعد باستخدام نموذج لإصابات الأظافر الفطرية خارج الجسم الحي.وطبقا للتجارب السابقة فقد تم التوصل إلى ما يلي:أ-تمكن طلاء الهيدروكسي بروبيل كيتوزان المعد من الصياغة المختارة من كبسولات النانو البوليمرية للسيكلوبيروكس من ترطيب قصاصات الأظافر البشرية المستخدمة في التجربة بكفاءة عالية مقارنةً بمحلول الدواء المائي المستخدم كمحلولٍ مرجعي، وقد استُنتجت هذه النتيجة من قيمة معامل تعزيز الترطيب لكلٍ منهما والتي بلغت ٤,٣٠ في حالة الطلاء و ١,١١ بالنسبة لمحلول الدواء.ب-تمكن طلاء الهيدروكسي بروبيل كيتوزان المعد من الصياغة المختارة من كبسولات النانو البوليمرية للسيكلوبيروكس من تعزيز نفاذية الدواء من خلال قصاصات الأظافر بمقدار ٢,٦ مقارنةً بصياغة المحلول.ت-فيما يتعلق باختبار تحديد التركيز المثبط الأدنى، تمكنت كبسولات النانو البوليمرية من خفض التركيز المثبط الأدنى لدواء السيكلوبيروكس بمقدار أربع مراتٍ مقارنةً بالمحلول المائي للدواء، في حين كان هذا الانخفاض بمقدار ثمانية مراتٍ في حالة طلاء الأظافر المحتوي عليها.ث-بلغ متوسط قطر مناطق التثبيط لكل من محلول السيكلوبيروكس المائي وطلاء الأظافر المعد من الكبسولات النانومترية البوليمرية المختارة ٣٣,٩ ± ١,١١ ملم و ٦٢,٦ ± ١٣,٣٢ ملم على التوالي.ج-بالنسبة لتجربة تقييم الفعالية العلاجية خارج الجسم الحي، تمكن طلاء الصياغة المختارة ( إل ٣ ) من منع نمو فطريات الشعروية الحمراء بكفاءةٍ عاليةٍ مقارنةً بالمحلول المائي للسيكلوبيروكس وتقييد نمو الفطريات في كتل الأجار دون الوصول إلى أجزاء الأظافر المستخدمة في التجربة.وبناءً على كل ما سبق، فإنه يمكن تقديم طلاء الأظافر المعد من الهيدروكسي بروبيل كيتوزان للصياغة المختارة من الكبسولات النانومترية البوليمرية لدواء السيكلوبيروكس كنظام توصيلٍ دوائيٍ واعد للعلاج الفعال للحالات الخفيفة والمتوسطة من مرض الفطار الظفري بجرعةٍ دوائيةٍ منخفضةٍ مقارنةً بالمستحضرات الصيدلانية التجارية لدواء السيكلوبيروكس المتوفرة بجرعةٍ تبلغ ٨٪ والمطبقة على الأظافر، مما يترتب عليه تحسين امتثال المريض للعلاج باستخدام الدواء الموضعي وتقليل التكلفة العلاجية والفترة الزمنية اللازمة للتعافي مما يشجع على إجراء المزيد من التجارب السريرية التي من شأنها دعم هذه النتائج.