الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 138 |  |  |
| | | from | 138 | | |
Abstract
تتكون رسالة الدكتوراه من ثلاثة مواضيع فرعية: 1. الفصل الأول يتعلق بدراسة ترابطRhodium half-sandwich organometallic كاتيون مع الببتيدات المحتوية على الحمض الامينى الهيستيدين الاكثر تواجدا فى اغلبية الببتيدات والبروتينات والانزيمات البيولوجية داخل جسم الانسان. تمت دراسة مجموعه من الببتيدات حيث أن الحمض الامينى الهيستيدين يتواجد فى اماكن مختلفة داخل سلسلة الببتيد وايضا مع مجموعه من الببتيدات البيولوجية المتواجدة داخل جسم الانسان لمحاكاة ارتباط مضادات السرطان مع الببتيدات والبروتينات أثناء انتقالها فى بلازما الدم للخلايا السرطانية. في السنوات الأخيرة تطورت دراسه متراكبات half-sandawich organometallic compounds الخاصة بعنصري Ru(II) و Rh(III) تطورا واعدًا فى مجال تطوير الأدوية (metallodrugs) المضادة للسرطان. وجد فى الدراسات السابقه أنه يمكن لهذه المتركبات أن ترتبط مع كلا من الحمض النووي DNA أو الإنزيمات enzymes أثناء انتقالها فى الدم و لكن آليات عملها الجزيئية لم يتم دراستها دراسه شاملة. وقد وجد أيضا أن هذه المتراكبات قد تتفاعل مع الببتيدات أو البروتينات أثناء نقل مضادات السرطان للخلايا السرطانية مما قد يؤدى الى عملية استبدال المرتبط ( ligand substitution reaction) وخاصة في أثناء نقلها عن طريق بلازما الدم. من المعروف أن البروتينات ترتبط مع Rhodium half-sandwich organometallic كاتيون بشكل أساسي بواسطة الحمض الامينى الهيستيدين ولكن الدراسات الديناميكية الحرارية Thermodynamic studies)) على الببتيد أو البروتين مع half-sandwich organometalic compounds المرتبطه بعنصري (Ru(II) / Rh(III)) نادرة للغاية في البحث المرجعى. بناءا على ذلك كانت خطتي دراسة تفاعل كاتيون الراديوم الثلاثى واثنين من متراكباته البسيطة التى سبق دراستها كمضادات للسرطان مع الببتيدات المحتوية على الهيستيدين من أجل فهم أهم العوامل الديناميكية الحرارية التي تؤثر على التكاثر الحيوي والتحول الأحيائي للمتراكبات التي يحتمل أن تكون مضادة للسرطان. شملت الدراسة اولا تحضير مجموعة من الببتيدات الثلاثية والرباعية المحتوية على الهيستيدين في مواضع مختلفة(HGG, GHG, GGH, HHHG) ثم قمت بدراسة العوامل الديناميكية الحرارية Thermodynamic stability)) لهذه الببتيدات مع Rhodium half-sandawich organometallic كاتيون ومقارنه هذه النتائج مع تلك التي تم الحصول عليها باستخدام الببتيد GGA الذي لا يحتوي على مجموعة إيميدازول . أوضحت النتائج زياده ثبات المتراكبات بشكل واضح فى وجود مجموعه الايميدازول المجموعة الفرعية من الحمض الامينى الهيستيدين . كما درست التفاعل مع بعض الببتيدات البيولوجية المتواجدة في جسم الانسان مثل carcinine, carnosine, GHK, TRHوالتي تحتوي على الهيستيدين من أجل محاكاة تفاعل محتمل لمضادات سرطانية من متراكبات الرايوم الثلاثية مع الببتيدات أو البروتينات أثناء نقلها فى الدم للعضو المستهدف. 2. الفصل الثاني يتعلق بـدراسة متراكبات النحاس الثنائية كنماذج محاكاة شكلا فراغيا وبيولوجيًا لانزيم أحادي أكسيد السكاريد Lytic polysaccharide monooxygenases (LPMO): تحويل الكتلة الحيوية lignocellulose (الأكثر وفرة على الأرض) المتكون من متعدد السكريات المعقدة مثل السيليلوز و الهيميسيليلوز واللجنين إلى وقود حيوى وغيرها من المواد الكيميائية المفيدة هي واحدة من تحديات التكنولوجيا الحيوية الرئيسية وذلك يرجع إلى عدم ذوبانية الهيكل البلوري للسليلوز وتعقد التركيب الكيميائى لشبكة اللجنين مما يعيق قدرة الإنزيمات على تحليل أو تكسير السليلوز واللجنين. لذلك فإن اكتشاف انزيم النحاس المحتوي على أحادي أكسيد السكاريد (LPMOs) أتاح فرصة واعدة في تحويل الكتلة الحيوية الى وقود حيوى لأن هذه الإنزيمات تحفز تكسيرالروابط الجليكوسيدية عن طريق أكسدة ذرة الكربون C1- أو C4 مما يجعل الرابطة قابلة للكسر. على الرغم من الدراسات المكثفة للغاية على هذا الانزيم المستخلص من الكائنات الحية الدقيقة مثل البكتيريا والفطريات الا انه هناك العديد من الفرضيات في البحث المرجعى حول الدقة الآلية الأنزيمية والشكل الفراغى النشط تحفيزيًا لعنصر النحاس وكذلك حول دور بيئة المركز النشط ، على سبيل المثال وظيفة الوحدة الفرعية للحمض الامينى التيروزين القريب من الموقع النشط. حتى اليوم ليس من الواضح تمامًا ما إذا كانت LPMOs تستخدم الأكسجين أو بيروكسيد الهيدروجين كعوامل مؤكسدة أثناء العملية التحفيزية. على الرغم من أن النماذج الجزيئية الصغيرة يمكنها إكمال الدراسات الأنزيمية بكفاءة ، إلا أن النماذج الكيميائية المحاكية للنماذج المستخلصة من الكائنات الحية الدقيقة نادرة جدًا في البحث المرجعى. لذلك فإن الهدف من عملي فى هذا المشروع هو دراسة الاستقرار الديناميكي الحراري والشكل الفراغى المتوقع والتفاعل التحفيزي لمتراكبات النحاس الثنائية مع اثنين من الببتيدات المحتوية على الهيستيدين والتيروزين القادرة على المحاكاة الهيكلية والوظيفية للانزيم المستخلص من الكائنات الحية الدقيقة مثل البكتيريا والفطريات. شملت الدراسة اولا تحضير اثنين من الببتيدات الثلاثية والخماسية المحتوية على الهيستيدين في الموضع الاول والثالث والتيروزين His-Pro-His and His-Pro-His-Pro-tyr وفصلهم بوحدات البرولين لمنع ارتباط مجموعه الاميد والحصول على الشكل الهيكلى للانزيم المسمى histidine brace motif ثم قمت بدراسة العوامل الديناميكية الحرارية لمتراكبات النحاس الثنائية مع الببتيدات ثم الدراسات التحفيزية لهذه المتراكبات على السكريات. 3. الفصل الثالث يحتوى على دراسه متراكبات النحاس الثنائية والزنك الثنائى المتكونة مع مركبات عضوية تحتوى على حلقات البيريدين الاروماتية وذلك لغرض علاج مرض الزهايمر. Proteinopathies هي الأمراض التي ترتبط فيها البروتينات وتتجمع بشكل غير طبيعي داخل الخلايا ، خارج الخلية ، أو كليهما بسبب التغيرات البيولوجية. يعتبر داء السكري من النوع الثاني (T2D) والأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ، مرض باركنسون (PD) ، هنتنغتون والبريون المعدي (على سبيل المثال ، كروتزفيلد جاكوب) من أكثر الأمراض شهرة على Proteinopathies . لوحظ أيضا أن عدم التوازن لتركيزايون النحاس وأيونات معدنية أخرى (مثل الحديد والزنك) في خلايا المخ من الاعراض الشائعة في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر و مرض باركنسون. يعتبرمرض الزهايمر أكثر الاضطرابات العصبية شيوعًا مع انتشار حوالي 47.5 مليون مريض في جميع أنحاء العالم. ينتج مرض الزهايمر نتيجة زيادة تركيز أيونات النحاس فى خلايا المخ حيث تتراكم أيونات النحاس في بروتينات الأميلويد بيتا- (Aβ) مما يحفز اختزال ايون النحاس الثنائى الى نحاس احادى فى وجود عوامل مختزله موجوده فى الوسط البيولوجي مثل حمض الاسكوربيك او الجلوتاثيون مما يِدى الى تكوين Reactive Oxygen Species مما يسبب الاجهاد التأكسدى oxidative stress. لذلك النهج العلاجي الحالي لمرض الزهايمر يمكن أن يكون هو استهداف ايونات النحاس من أجل التأثير والتقليل على كلا من تجمع ايونات النحاس فى بروتينات الاميلويد بيتا وبالتالى الحد من الإجهاد التأكسدي. تحقيقا لهذا الهدف تم دراسة الاستقرار الديناميكي الحراري Thermodynamic stability والاشكال الفراغية المحتملة المتكونة لمتراكبات النحاس والزنك لاثنين من مركبات عضوية تحتوي على مشتقات البيريدين كنماذج محتملة في علاج مرض الزهايمر.